Linperlisib kết hợp với Chidamide: Một liệu pháp uống hứa hẹn cho bạch cầu lympho tế bào T da tái phát hoặc kháng trị

Nổi bật

– Linperlisib, một chất ức chế PI3Kδ, kết hợp với chidamide, một chất ức chế histone deacetylase, đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm giai đoạn 1 cho bạch cầu lympho tế bào T da tái phát hoặc kháng trị (r/r CTCL).
– Sự kết hợp này đã thể hiện một hồ sơ an toàn có thể quản lý với không có độc tính giới hạn liều và chủ yếu là các tác dụng phụ nhẹ đến trung bình.
– Tỷ lệ đáp ứng khách quan là 59,1%, bao gồm 2 trường hợp đáp ứng hoàn toàn, cho thấy hiệu quả hứa hẹn ở những bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần.
– Thời gian sống không tiến triển trung bình là 5,4 tháng, với tỷ lệ kiểm soát bệnh là 86,4%, cho thấy sự ổn định bệnh kéo dài.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Bạch cầu lympho tế bào T da (CTCL), chủ yếu bao gồm mycosis fungoides và hội chứng Sézary, đại diện cho một nhóm hiếm gặp của bạch cầu lympho không Hodgkin, đặc trưng bởi sự tăng sinh ác tính của tế bào T da. CTCL tiến triển hoặc tái phát/kháng trị (r/r) nổi tiếng khó điều trị với số lượng giới hạn các phương pháp điều trị hệ thống hiệu quả. Các phương pháp điều trị hiện tại thường cung cấp hiệu quả vừa phải với độc tính đáng kể và thời gian duy trì hạn chế. Do đó, việc phát triển các chiến lược điều trị mới nhắm mục tiêu vào các con đường ung thư hóa chính với hiệu quả và khả năng dung nạp được cải thiện tiếp tục là nhu cầu y tế chưa được đáp ứng. Con đường phosphoinositide 3-kinase delta (PI3Kδ) cùng với điều hòa biểu sinh thông qua histone deacetylation có liên quan đến sự khởi phát của CTCL, cung cấp cơ sở lý thuyết để kết hợp linperlisib (một chất ức chế PI3Kδ) và chidamide (một chất ức chế HDAC) nhằm nhắm vào các con đường bổ sung và có thể cải thiện kết quả.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên, đơn nhánh, triển vọng này được thực hiện tại một bệnh viện chuyển tuyến thứ ba ở Trung Quốc từ ngày 1 tháng 5 năm 2023 đến ngày 6 tháng 3 năm 2025. Hai mươi hai bệnh nhân có CTCL tiến triển r/r được xác nhận về mặt mô học (19 trường hợp mycosis fungoides, 3 trường hợp hội chứng Sézary) đã được đăng ký liên tục, tất cả có trạng thái hoạt động Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) từ 0 đến 2. Bệnh nhân đã nhận trung bình ba phương pháp điều trị hệ thống trước đó (từ 1 đến 7). Thử nghiệm sử dụng giai đoạn tăng liều 3 + 3 của linperlisib đường uống được dùng một lần mỗi ngày với liều 40 mg, 60 mg hoặc 80 mg, kết hợp với chidamide 20 mg hai lần mỗi tuần; sau đó là một nhóm mở rộng liều ở liều khuyến nghị giai đoạn 2. Điều trị tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển, độc tính không thể chấp nhận được hoặc rút lui.

Kết quả chính

An toàn và khả năng dung nạp
Không có độc tính giới hạn liều (DLT) nào xảy ra, xác định liều tối đa có thể dung nạp (MTD) của linperlisib là 80 mg một lần mỗi ngày kết hợp với chidamide. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị phổ biến nhất là nhẹ đến trung bình (cấp độ 1–2) và bao gồm buồn nôn (36,4%), ngứa (31,8%) và phát ban da (27,3%). Các tác dụng phụ cấp độ 3 xảy ra ở 22,7% bệnh nhân nhưng không có tác dụng phụ cấp độ 4 hoặc 5, cho thấy một hồ sơ an toàn tổng thể có thể quản lý.

Hiệu quả
Mục tiêu hiệu quả chính, tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR), là 59,1% (13 trên 22 bệnh nhân; khoảng tin cậy 95% [CI], 38,7%–76,7%). Điều này bao gồm hai trường hợp đáp ứng hoàn toàn và 11 trường hợp đáp ứng部分. Furthermore, the disease control rate (DCR), encompassing all patients achieving complete response, partial response, or stable disease, reached 86.4%. The median progression-free survival (PFS) was 5.4 months, which compares favorably with historical controls for r/r CTCL. These results are especially notable given the heavily pretreated population and the inclusion of advanced mycosis fungoides cases, which often harbor poor prognosis.

Comparative Context
Current systemic options for r/r CTCL, including single-agent HDAC inhibitors or PI3K inhibitors, typically demonstrate moderate response rates (generally 20–35%) and limited PFS durations. The combination strategy here, targeting both the PI3Kδ pathway and epigenetic regulation, may synergize mechanisms to enhance anti-lymphoma activity without markedly increasing toxicity.

Expert Commentary

This trial’s findings underscore the potential of combining targeted therapies with complementary mechanisms in CTCL, a field with a critical need for improved systemic treatments. By simultaneously inhibiting PI3Kδ—a key driver in lymphoma cell survival—and modulating gene expression through HDAC inhibition, this regimen may address tumor heterogeneity and resistance mechanisms more effectively. The manageable safety profile supports outpatient all-oral administration, improving patient convenience and adherence.

However, the study’s limitations include the small patient number and lack of a comparator arm, which precludes definitive conclusions on relative efficacy. The median follow-up (8.9 months) and median PFS (5.4 months) suggest preliminary durability, but longer-term data and evaluation in randomized phase 2 or 3 trials are essential to confirm benefit and assess survival impact. Additionally, biomarker analyses elucidating which patients benefit most from this combination could refine patient selection.

These promising early data warrant further investigation within larger, controlled studies and support the exploration of combination therapies in CTCL to overcome therapeutic resistance.

Conclusion

The phase 1 trial combining linperlisib with chidamide for relapsed or refractory CTCL demonstrates a promising efficacy and manageable safety profile. With an ORR of nearly 60% and a high disease control rate, this all-oral regimen addresses an unmet need for more effective treatments in advanced CTCL, particularly mycosis fungoides. Future randomized studies should validate these findings and potentially establish this novel combination as a new therapeutic option in the CTCL landscape.

References

1. Pang Z, Wang Y, Liu Z, et al. Linperlisib Plus Chidamide in Relapsed or Refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2025 Jul 2:e251926. doi:10.1001/jamadermatol.2025.1926.
2. Kim YH, Willemze R. Cutaneous T-cell lymphoma: 2018 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2018;93(5):686-700.
3. Querfeld C, Rosen ST, Guitart J. Cutaneous T-cell lymphoma: basic science and clinical management. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11(7):753-764.
4. Prince HM, Duvic M, Pinter-Brown L, et al. Phase II study of romidepsin in patients with cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2010;28(29):4480-4487.
5. O’Connor OA, Wright J, Moskowitz C, et al. Belinostat in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: pivotal phase IIb study. J Clin Oncol. 2015;33(23):2492-2499.