LHON khởi phát muộn: yếu tố môi trường, nền tảng di truyền và triển vọng hồi phục thị lực từ một đoàn hệ lớn tại Ý

Điểm nổi bật

– LHON khởi phát muộn khác với LHON kinh điển ở chỗ tỷ lệ nam giới thấp hơn và chịu ảnh hưởng đáng kể của các yếu tố môi trường cũng như nội tiết.
– Idebenone liều cao (≥900 mg/ngày) liên quan với cải thiện hồi phục thị lực, đặc biệt ở bệnh nhân mang haplogroup ty thể J hoặc T.
– Hút thuốc và tình trạng hậu mãn kinh gặp phổ biến ở bệnh nhân LHON khởi phát muộn, gợi ý đây có thể là các yếu tố khởi phát chuyển đổi bệnh.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh lý thần kinh thị giác di truyền Leber (Leber Hereditary Optic Neuropathy, LHON) là một rối loạn di truyền ty thể, chủ yếu được đặc trưng bởi mất thị lực cấp tính hoặc bán cấp không đau do thoái hóa dây thần kinh thị giác. LHON kinh điển thường biểu hiện ở người trưởng thành trẻ, chủ yếu là nam giới, với thời điểm khởi phát thường trước 30 tuổi. Tuy nhiên, LHON khởi phát muộn—được định nghĩa là khởi phát triệu chứng ở tuổi 40 trở lên—là một phân nhóm có ý nghĩa lâm sàng nhưng vẫn chưa được hiểu rõ. Gánh nặng bệnh tật là đáng kể do tình trạng giảm thị lực hai mắt tiến triển làm suy giảm khả năng tự lập chức năng và chất lượng cuộc sống. Việc hiểu các yếu tố khởi phát và yếu tố tiên lượng là rất quan trọng để định hướng xử trí và tiên lượng, đặc biệt ở nhóm khởi phát muộn này, nơi các yếu tố điều biến môi trường và yếu tố toàn thân có thể đóng vai trò nổi bật hơn.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu này phân tích 77 bệnh nhân LHON khởi phát muộn (tuổi khởi phát ≥40 tuổi) được xác định từ một đoàn hệ lớn hơn gồm 398 bệnh nhân LHON người Ý. Dữ liệu lâm sàng và di truyền chi tiết có sẵn cho 67 bệnh nhân, bao gồm phân tích toàn diện DNA ty thể, cùng với dữ liệu về phơi nhiễm môi trường như hút thuốc. Một nhóm chứng nội bộ gồm 562 người khỏe mạnh được sử dụng để so sánh haplogroup ty thể. Nghiên cứu khảo sát các đặc điểm lâm sàng, các yếu tố có thể khởi phát bệnh, bao gồm tình trạng nội tiết và các bệnh đồng mắc toàn thân, đồng thời đánh giá tác động của điều trị idebenone đối với kết cục thị lực. Phương pháp thống kê chi-squared automatic interaction detection (CHAID) mang tính thăm dò được sử dụng để xây dựng các mô hình cây quyết định nhằm tạo giả thuyết, xem xét các yếu tố liên quan đến hồi phục thị lực.

Kết quả chính

Đột biến DNA ty thể chủ yếu là m.11778G>A, được xác định ở 62,7% bệnh nhân LHON khởi phát muộn. Đáng chú ý, tỷ lệ nam:nữ là 1,48:1, thấp hơn đáng kể so với xu hướng ưu thế nam giới trong LHON kinh điển, gợi ý có sự khác biệt về động lực nguy cơ liên quan đến giới ở khởi phát muộn. Các yếu tố môi trường và toàn thân có tỷ lệ hiện diện cao: 58,2% có tiền sử hút thuốc và 85,2% bệnh nhân nữ đã mãn kinh, cho thấy stress oxy hóa và thay đổi nội tiết có thể thúc đẩy chuyển đổi bệnh không chỉ đơn thuần do di truyền ty thể.

Các tình trạng đi kèm khác như glôcôm góc mở nguyên phát (6%) và kiểu hình LHON “plus” với các biểu hiện thần kinh ngoài nhãn cầu (7,5%) cũng được ghi nhận. Quan trọng hơn, hồi phục thị lực, được định nghĩa là cải thiện ít nhất 0,3 LogMAR hoặc phục hồi từ không đọc được bảng thị lực sang đọc được bảng thị lực, xảy ra ở 38,8% bệnh nhân.

Phân tích CHAID thăm dò cho thấy việc dùng idebenone với liều ≥900 mg/ngày có tương quan với xác suất hồi phục thị lực cao hơn đáng kể. Hơn nữa, nền tảng di truyền ty thể ảnh hưởng đến kết cục: bệnh nhân mang haplogroup J hoặc T có xu hướng cải thiện thị lực nhiều hơn. Điều này phù hợp với các nghiên cứu trước đây cho thấy haplogroup ty thể có thể điều biến tính cảm thụ bệnh và tiến triển bệnh.

Nhận định chuyên gia

Nghiên cứu này mở rộng hiểu biết về LHON khởi phát muộn bằng cách nhấn mạnh cách các yếu tố môi trường và nội tiết, cùng với khuynh hướng di truyền, hội tụ để ảnh hưởng đến biểu hiện bệnh và tiên lượng. Tỷ lệ nam giới giảm và tỷ lệ hậu mãn kinh cao ở phụ nữ làm nổi bật vai trò của sự mất tác dụng bảo vệ ty thể liên quan đến estrogen. Hút thuốc, một độc chất ty thể mạnh, làm trầm trọng thêm tổn thương oxy hóa—một yếu tố khởi phát quan trọng đã được xác định.

Mối liên quan giữa điều trị idebenone liều cao và hồi phục thị lực ủng hộ việc sử dụng thuốc này như một chất chống oxy hóa ty thể và chất hỗ trợ chuỗi vận chuyển electron nhằm cải thiện chức năng tế bào hạch võng mạc. Tương tác với haplogroup J và T gợi ý ảnh hưởng di truyền lên đáp ứng điều trị, đáng được nghiên cứu dược di truyền học sâu hơn.

Hạn chế của thiết kế hồi cứu này bao gồm khả năng sai lệch chọn mẫu và sai lệch hồi tưởng, cũng như không thể xác lập quan hệ nhân quả. Mô hình CHAID thăm dò, mặc dù có giá trị tạo giả thuyết, vẫn cần được xác nhận trong các nghiên cứu tiến cứu có đối chứng với liều dùng chuẩn hóa và theo dõi dài hạn. Sự tương tác phức tạp giữa di truyền, môi trường và các yếu tố toàn thân cho thấy nhu cầu tiếp cận cá thể hóa trong quản lý LHON khởi phát muộn.

Kết luận

LHON khởi phát muộn là một thực thể lâm sàng riêng biệt với sinh bệnh học phức tạp, liên quan đến các yếu tố di truyền, môi trường và nội tiết. Nghiên cứu đoàn hệ lớn ở Ý này cho thấy hút thuốc và mãn kinh có thể khởi phát chuyển đổi bệnh, trong khi điều trị idebenone liều cao và nền tảng haplogroup ty thể ảnh hưởng đến tiên lượng thị lực. Những phát hiện này nhấn mạnh các cân nhắc quan trọng trong đánh giá nguy cơ và chiến lược điều trị ở phân nhóm này. Cần có các thử nghiệm lâm sàng tiến cứu để xác nhận hiệu quả của idebenone và tinh chỉnh phân tầng bệnh nhân dựa trên kiểu gen nhằm tối ưu hóa kết cục thị lực.

Tài trợ và ClinicalTrials.gov

Nguồn tài trợ không được nêu rõ trong bài báo gốc. Không ghi nhận đăng ký thử nghiệm lâm sàng cho phân tích hồi cứu này.

Tài liệu tham khảo

1.Battista M, Carbonelli M, Brotto L, Amore G, Coutinho CP, Romagnoli M, Galzignato A, Nucci P, Caporali L, Cascavilla ML, Fiorini C, La Morgia C, Bandello F, Carelli V, Barboni P. Late-onset Leber Hereditary Optic Neuropathy: disease triggers and prognostic factors in a large Italian cohort. Ophthalmology. 2026 Aug 18:S0161-6420(26)00586-5. doi: 10.1016/j.ophtha.2026.08.017. Epub ahead of print. PMID: 42612876.