Điểm nổi bật
Dù hội chứng Cushing đã được kiểm soát về mặt sinh hóa, nhiều bệnh nhân vẫn tiếp tục gặp lo âu, trầm cảm, suy giảm chất lượng cuộc sống và các bệnh kèm theo về chuyển hóa.
Trong nghiên cứu cắt ngang gồm 90 bệnh nhân đã điều trị và kiểm soát sinh hóa, cortisol nước bọt muộn ban đêm bình thường liên quan với khí sắc tốt hơn và chất lượng cuộc sống tự báo cáo tốt hơn so với cortisol nước bọt muộn ban đêm bất thường hoặc liệu pháp thay thế glucocorticoid dài hạn.
Ở những bệnh nhân bệnh Cushing đã lui bệnh sau phẫu thuật, gần 1/5 vẫn có cortisol nước bọt muộn ban đêm bất thường, gợi ý một kiểu hình hậu lui bệnh riêng biệt có thể cần theo dõi sát hơn.
Các phát hiện này ủng hộ quan điểm rằng bình thường hóa cortisol theo nhịp sinh học, chứ không chỉ lui bệnh về mặt sinh hóa, có thể là một mục tiêu điều trị và tiên lượng quan trọng ở người sống sót sau hội chứng Cushing.
Bối cảnh lâm sàng
Hội chứng Cushing được đặc trưng bởi tình trạng phơi nhiễm mạn tính với glucocorticoid thừa, có thể là nội sinh hoặc ngoại sinh, và liên quan đến gánh nặng bệnh tật đáng kể ảnh hưởng đến khí sắc, nhận thức, nguy cơ tim mạch, chuyển hóa, sức khỏe xương và chất lượng cuộc sống nói chung. Mặc dù điều trị có thể đạt lui bệnh hoặc kiểm soát sinh hóa, quá trình hồi phục lâm sàng thường chưa hoàn toàn và diễn ra chậm. Nhiều bệnh nhân vẫn than mệt mỏi kéo dài, căng thẳng cảm xúc, rối loạn giấc ngủ và giảm chức năng xã hội ngay cả sau khi tình trạng dư thừa cortisol đã được điều trị.
Sự không tương xứng giữa bình thường hóa xét nghiệm và trải nghiệm thực tế này ngày càng được công nhận là một trong những thách thức trung tâm trong chăm sóc hội chứng Cushing. Theo dõi truyền thống tập trung vào xác nhận lui bệnh bằng các chỉ số nội tiết chuẩn, nhưng các xét nghiệm này có thể không phản ánh được việc kiểu nhịp sinh học của tiết cortisol có thực sự hồi phục hay chưa. Ở người khỏe mạnh, cortisol tuân theo một nhịp ngày đêm rõ rệt, đạt đỉnh vào sáng sớm và xuống thấp nhất vào cuối đêm. Mất nhịp này là dấu ấn của hội chứng Cushing hoạt động và có thể gây ảnh hưởng xuống dòng lên giấc ngủ, điều hòa khí sắc, cân bằng năng lượng và hằng định nội môi chuyển hóa.
Nghiên cứu của Theodorou và cộng sự giải quyết một câu hỏi quan trọng và có ý nghĩa lâm sàng: ở những bệnh nhân đã được xem là kiểm soát sinh hóa, việc phục hồi nhịp cortisol theo nhịp sinh học, được đo bằng cortisol nước bọt muộn ban đêm (late-night salivary cortisol, LNSC), có tương quan với kết cục tâm lý và chất lượng cuộc sống tốt hơn hay không? Đây không chỉ là câu hỏi về biomarker. Nó còn đặt ra vấn đề liệu hồi phục nội tiết có nên được đánh giá bằng nhiều hơn mức hormone trung bình hay không, và liệu rối loạn nhịp sinh học kéo dài có thể giải thích vì sao một số bệnh nhân vẫn cảm thấy không khỏe dù đã điều trị “thành công”.
Thiết kế nghiên cứu và quần thể nghiên cứu
Đây là nghiên cứu cắt ngang được tiến hành tại một trung tâm chăm sóc chuyên sâu. Các nhà nghiên cứu tuyển chọn 90 bệnh nhân đã điều trị và kiểm soát sinh hóa hội chứng Cushing, bao gồm 84 trường hợp bệnh Cushing và 6 trường hợp hội chứng Cushing do tuyến thượng thận. Bệnh nhân được phân thành 3 nhóm: Nhóm A, LNSC bình thường; Nhóm B, LNSC bất thường; và Nhóm C, bệnh nhân đang dùng glucocorticoid thay thế dài hạn.
Các kết cục lấy người bệnh làm trung tâm được đánh giá bằng các công cụ đã được thẩm định: Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) để đánh giá triệu chứng khí sắc, bảng câu hỏi CushingQoL cho chất lượng cuộc sống đặc hiệu theo bệnh, và Nottingham Health Profile (NHP) cho các lĩnh vực chất lượng cuộc sống liên quan sức khỏe rộng hơn. Đây là một điểm mạnh phương pháp học quan trọng, vì nghiên cứu không chỉ dựa vào một thước đo tổng quát đơn lẻ mà còn ghi nhận nhiều khía cạnh của hồi phục liên quan đến chức năng hằng ngày.
Mục tiêu phân tích chính là xác định liệu bình thường hóa nhịp cortisol theo nhịp sinh học, thể hiện qua LNSC bình thường, có liên quan với kết cục tâm lý và chất lượng cuộc sống thuận lợi hơn ở những bệnh nhân được xem là kiểm soát sinh hóa hay không. Các nhà nghiên cứu cũng khảo sát các liên quan về chuyển hóa và thực hiện phân tích đa biến để hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu tiềm tàng. Đáng chú ý, một số phân tích loại trừ Nhóm C, điều này là phù hợp vì việc thay thế glucocorticoid mạn tính tạo ra một bối cảnh sinh lý và lâm sàng khác biệt.
Kết quả chính
Phát hiện trung tâm nhất rất nhất quán và có ý nghĩa lâm sàng: bệnh nhân có LNSC bình thường có sức khỏe tâm lý tốt hơn và chất lượng cuộc sống tốt hơn so với những người có LNSC bất thường hoặc cần thay thế glucocorticoid dài hạn. Mức độ khác biệt có ý nghĩa thực tế, không chỉ đơn thuần có ý nghĩa thống kê.
Về khí sắc, Nhóm A có điểm HADS-Anxiety thấp hơn Nhóm B, với trung vị lần lượt là 4 so với 7 (p=0,006). Triệu chứng trầm cảm cho thấy một xu hướng rõ hơn nữa: Nhóm A có điểm HADS-Depression thấp hơn Nhóm B và Nhóm C, với trung vị lần lượt là 2,5 so với 6 và 9 (p=0,006 cho so sánh A với B; p<0,001 cho A với C). Những kết quả này gợi ý rằng phục hồi nhịp cortisol theo nhịp sinh học có thể liên quan với ít căng thẳng cảm xúc hơn, và thay thế glucocorticoid dài hạn có thể là kiểu hình kém thuận lợi nhất xét về triệu chứng trầm cảm.
Kết cục chất lượng cuộc sống cho thấy mô hình tương tự. Trên bảng câu hỏi CushingQoL, Nhóm A đạt kết quả tốt hơn Nhóm C ở cả lĩnh vực tâm lý xã hội và thể chất, với trung vị lần lượt là 67,5 so với 39,5 cho sức khỏe tâm lý xã hội (p<0,001) và 63,9 so với 44,3 cho sức khỏe thể chất (p=0,005). Đây là những khác biệt có ý nghĩa lâm sàng vì phản ánh cách người bệnh cảm nhận và hoạt động trong đời sống hằng ngày, vượt ra ngoài các chỉ số sinh hóa.
Nottingham Health Profile cung cấp thêm mức độ chi tiết. So với Nhóm B, Nhóm A có điểm Emotional Reaction tốt hơn (0 so với 24; p=0,002). So với Nhóm C, Nhóm A có điểm Energy Level tốt hơn (0 so với 63; p=0,001) và Sleep tốt hơn (13 so với 56; p<0,001). Các lĩnh vực này đặc biệt liên quan trong hội chứng Cushing, nơi mệt mỏi, rối loạn giấc ngủ và dao động cảm xúc là những phàn nàn kéo dài thường gặp sau điều trị. Mô hình trên nhiều công cụ đo lường ủng hộ tính vững chắc của mối liên quan thay vì chỉ là sai số của một bảng hỏi đơn lẻ.
Trong phân tích đa biến loại trừ nhóm thay thế dài hạn, bình thường hóa LNSC vẫn liên quan nhất quán với kết cục tốt hơn ở tất cả các lĩnh vực của HADS, cũng như với lĩnh vực tâm lý xã hội của CushingQoL và một số lĩnh vực của NHP, bao gồm Emotional Reaction, Social Isolation, Physical Abilities và Home Relationships. Điều này quan trọng vì nó cho thấy mối liên hệ giữa bình thường hóa cortisol theo nhịp sinh học và hồi phục do người bệnh báo cáo vẫn tồn tại ngay cả sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố khác được đo lường. Mặc dù phần tóm tắt không cung cấp đầy đủ hệ số hồi quy hoặc khoảng tin cậy, các liên quan lặp đi lặp lại trên nhiều kết cục gợi ý một tín hiệu sinh học nhất quán.
Các phát hiện về chuyển hóa cũng đáng chú ý. Nhóm B có tỷ lệ đái tháo đường cao nhất, cho thấy bất thường cortisol theo nhịp sinh học kéo dài có thể liên quan không chỉ với khí sắc và chất lượng cuộc sống mà còn với tình trạng chuyển hóa bất lợi. Dù thiết kế cắt ngang không thể xác lập quan hệ nhân quả, liên quan này phù hợp với tác động đã biết của glucocorticoid lên tình trạng kháng insulin và chuyển hóa glucose. Điều này cũng củng cố khả năng rằng rối loạn nhịp sinh học có thể là gánh nặng bệnh còn sót lại ngay cả khi các tiêu chí sinh hóa thông thường cho thấy đã kiểm soát.
Một trong những quan sát đáng chú ý nhất là trong số bệnh nhân bệnh Cushing đã lui bệnh sau phẫu thuật, 18,6% vẫn có LNSC bất thường. Các nhà nghiên cứu mô tả đây là một kiểu hình lâm sàng trước đây chưa được nhận diện. Về mặt lâm sàng, điều này có ý nghĩa vì phẫu thuật thường được xem là điều trị dứt điểm, nhưng một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân có thể vẫn chưa lấy lại được đáy cortisol ban đêm bình thường. Việc này phản ánh hồi phục trục chưa hoàn toàn, điều hòa trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận thay đổi, bệnh sinh còn tồn dư hay các thích nghi nội tiết khác vẫn chưa rõ. Tuy nhiên, nó cho thấy một nhóm bệnh nhân “đã lui bệnh” vẫn có thể mang các bất thường sinh lý liên quan đến triệu chứng và kết cục dài hạn.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này bổ sung vào bằng chứng ngày càng tăng cho thấy lui bệnh nội tiết không đồng nghĩa với hồi phục hoàn toàn. Đối với bác sĩ điều trị hội chứng Cushing, việc chỉ hỏi cortisol đã “bình thường” theo nghĩa chung hay chưa là chưa đủ; có thể cũng cần hỏi liệu kiểu nhịp sinh học bình thường đã trở lại hay chưa. LNSC đặc biệt hấp dẫn trong bối cảnh này vì đây là xét nghiệm không xâm lấn, phản ánh đáy sinh lý về đêm và vốn đã quen thuộc như một công cụ chẩn đoán ở hội chứng Cushing hoạt động.
Cơ sở sinh học của phát hiện này rất hợp lý. Nhịp cortisol ảnh hưởng đến kiến trúc giấc ngủ, trạng thái tỉnh táo, điều hòa năng lượng và xử lý cảm xúc. Mất đáy cortisol ban đêm kéo dài, ngay cả khi không còn tăng cortisol rõ rệt, hoàn toàn có thể góp phần vào các triệu chứng dai dẳng. Ngoài ra, phơi nhiễm kéo dài với glucocorticoid thừa có thể tạo ra thay đổi bền vững ở tín hiệu thần kinh trung ương, các đường viêm, mạch chuyển hóa và hành vi sức khỏe. Do đó, hồi phục tâm lý có thể chậm hơn kiểm soát sinh hóa, và phục hồi nhịp sinh học có thể là một dấu hiệu của bình thường hóa sinh lý hoàn chỉnh hơn.
Đồng thời, nghiên cứu cũng có những hạn chế quan trọng. Thiết kế cắt ngang không cho phép suy luận nhân quả. Nghiên cứu không thể xác định liệu LNSC bất thường gây ra khí sắc và chất lượng cuộc sống kém hơn, hay bệnh nhân nặng hơn có nhiều khả năng có LNSC bất thường hơn, hoặc cả hai cùng là hệ quả của một yếu tố chưa được đo lường khác như rối loạn giấc ngủ, rối loạn trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận còn tồn tại, thuốc dùng đồng thời, hoặc mức độ bệnh nặng trước điều trị. Cỡ mẫu còn khiêm tốn, đặc biệt ở phân nhóm hội chứng Cushing do thượng thận và nhóm thay thế glucocorticoid dài hạn. Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm chuyên sâu đơn lẻ, điều này có thể hạn chế khả năng khái quát hóa.
Cũng còn những câu hỏi phương pháp học chưa được giải đáp. Phần tóm tắt không nêu số lần đo LNSC được sử dụng, liệu có xem xét sai số giữa các xét nghiệm hay không, hoặc cách xử lý bệnh tâm thần đồng mắc và việc dùng thuốc hướng thần như thế nào. Các yếu tố này có thể ảnh hưởng đến cả cách diễn giải LNSC lẫn kết cục do người bệnh báo cáo. Ngoài ra, hướng của mối liên quan quan sát được có thể chịu ảnh hưởng bởi kiểu ngủ: giấc ngủ kém có thể tác động đồng thời đến nhịp cortisol và câu trả lời bảng hỏi, khiến giấc ngủ vừa là yếu tố trung gian vừa là yếu tố gây nhiễu tiềm tàng.
Bất chấp các hạn chế này, nghiên cứu vẫn có giá trị lâm sàng vì nó chuyển trọng tâm sang các kết cục lấy người bệnh làm trung tâm. Bệnh nhân được điều trị hội chứng Cushing thường quan tâm nhất đến việc họ có ngủ được không, nghĩ rõ hơn không, cảm xúc có ổn định hơn không và có lấy lại năng lượng hay không — chứ không chỉ đơn thuần là một chỉ số xét nghiệm đã bình thường hay chưa. Các phát hiện cho thấy những kết cục này có thể cải thiện đầy đủ hơn khi nhịp cortisol theo nhịp sinh học được phục hồi.
Ý nghĩa lâm sàng
Trong thực hành, nghiên cứu gợi ý một số điểm có thể áp dụng. Thứ nhất, bác sĩ chăm sóc bệnh nhân sau điều trị hội chứng Cushing cần nhận thức rằng kiểm soát sinh hóa không đồng nghĩa với hết triệu chứng. Mệt mỏi kéo dài, triệu chứng khí sắc và rối loạn giấc ngủ cần được đánh giá chủ động thay vì chỉ trấn an.
Thứ hai, LNSC có thể có giá trị vượt ra ngoài chẩn đoán. Ở những bệnh nhân đã điều trị được chọn lọc, xét nghiệm này có thể giúp nhận diện bất thường nhịp sinh học còn tồn tại, có ý nghĩa đối với tiên lượng và mức độ theo dõi. Điều này đặc biệt đáng chú ý ở bệnh Cushing lui bệnh sau phẫu thuật, nơi LNSC bất thường không phải hiếm.
Thứ ba, thay thế glucocorticoid dài hạn cần được cân bằng thận trọng. Mặc dù thay thế là cần thiết trong suy thượng thận, bệnh nhân dùng thay thế mạn tính trong đoàn hệ này có kết cục khí sắc và chất lượng cuộc sống kém thuận lợi hơn so với nhóm có LNSC bình thường. Điều này không có nghĩa là nên tránh thay thế khi có chỉ định lâm sàng, nhưng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc dùng liều hiệu quả thấp nhất, giáo dục bệnh nhân về hồi phục tuyến thượng thận và theo dõi quá mức thay thế hoặc triệu chứng tồn tại.
Cuối cùng, công trình này đặt ra khả năng rằng phục hồi nhịp sinh học có thể trở thành mục tiêu điều trị. Liệu điều này có thể đạt được thông qua phẫu thuật triệt để hơn, điều trị nội khoa, tối ưu hóa phác đồ thay thế, can thiệp tập trung vào giấc ngủ hay các chiến lược khác vẫn cần được nghiên cứu tiền cứu.
Kết luận
Ở bệnh nhân hội chứng Cushing đã điều trị và kiểm soát sinh hóa, bình thường hóa cortisol nước bọt muộn ban đêm liên quan với khí sắc tốt hơn, chất lượng cuộc sống tốt hơn và tình trạng chuyển hóa thuận lợi hơn. Kết quả này cho thấy hồi phục sau hội chứng Cushing có thể không chỉ phụ thuộc vào việc hạ cortisol, mà còn phụ thuộc vào việc khôi phục nhịp bài tiết cortisol bình thường theo nhịp sinh học.
Mặc dù nghiên cứu có thiết kế cắt ngang và không thể chứng minh quan hệ nhân quả, nó xác định một khái niệm quan trọng và có thể ứng dụng trong chăm sóc lâm sàng: bình thường hóa cortisol về đêm có thể là dấu ấn có ý nghĩa của hồi phục sinh lý sâu hơn. Các nghiên cứu dọc trong tương lai nên xác định liệu cải thiện kiểu nhịp cortisol theo nhịp sinh học có dẫn đến kết cục tâm lý và chuyển hóa tốt hơn hay không, và liệu LNSC có thể trở thành một biomarker thực tiễn cho lui bệnh lấy người bệnh làm trung tâm hay không.
Funding and ClinicalTrials.gov
Thông tin về tài trợ và đăng ký ClinicalTrials.gov không được nêu trong phần tóm tắt được cung cấp.
References
1. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-1540.
2. Feelders RA, Newell-Price J, Pivonello R, Nieman LK, Hofland LJ, Lacroix A. Advances in the diagnosis and treatment of Cushing’s syndrome. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(4):300-312.
3. Lindsay JR, Nansel T, Baid S, Gumowski J, Nieman LK. Long-term impaired health-related quality of life in patients with Cushing’s syndrome despite biochemical remission. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2):471-476.
4. Vilar L, Naves LA, Azevedo M, et al. Effect of cure of Cushing’s syndrome on quality of life. Eur J Endocrinol. 2007;156(2):119-126.
5. Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM, et al. Mortality in patients treated for Cushing’s disease is increased, compared with patients with nonfunctioning pituitary macroadenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):976-981.
6. Theodorou A, Tan EC, Reiner AS, Sazo M, Cohen MA, Lin AL, Tabar V, Geer EB. Impact of Cortisol Circadian Rhythm on Psychological Well-Being in Treated Cushing Syndrome: A Cross-Sectional Study. J Clin Endocrinol Metab. 2026. PMID: 42290613.