Những điểm nổi bật
– HARMONi-6 (bản trình bày hội nghị chủ tịch, ESMO) cho thấy ivonescimab (PD-1/VEGF song đặc hiệu) + paclitaxel/carboplatin cải thiện thời gian sống không tiến triển trung bình được đánh giá bởi IRRC 11,1 tháng so với 6,9 tháng so với tislelizumab+hóa chất (HR 0,60; P<0,0001).
– Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) 76% so với 54%; thời gian đáp ứng trung bình (DoR) 11,2 tháng so với 8,4 tháng. Lợi ích xảy ra bất kể trạng thái PD-L1.
– Hồ sơ an toàn tương đương với PD-1+hóa chất; tỷ lệ chảy máu ≥ cấp độ 3 thấp (1,9%). Đánh giá quản lý tại Trung Quốc đang diễn ra với trạng thái ưu tiên.
Nền tảng và nhu cầu chưa được đáp ứng
Ung thư phổi bất phân hóa gai mô (sq-NSCLC) vẫn là một loại phụ khó điều trị. Các đột biến có thể hành động là hiếm (<5%), hạn chế các lựa chọn điều trị đích. Vị trí khối u chủ yếu là trung tâm với sự rỗng hóa thường xuyên và bao bọc mạch máu, các điều kiện này làm tăng nguy cơ chảy máu từ các tác nhân chống hình thành mạch máu và đã loại trừ nhiều bệnh nhân khỏi các thử nghiệm. Các chất ức chế PD-1 kết hợp với hóa chất hai loại platin đã thiết lập một lựa chọn tiêu chuẩn đầu tiên, nhưng thời gian sống không tiến triển trung bình (mPFS) đã ổn định xung quanh 6-7 tháng và các bệnh nhân âm tính với PD-L1 thường có lợi ích giới hạn hơn. Các bệnh nhân già, những người có tiền sử chảy máu đường hô hấp hoặc bệnh tim mạch đồng mắc thường bị thiếu trong các thử nghiệm lâm sàng, để lại sự không chắc chắn về khả năng dung nạp trong dân số thực tế.
Thiết kế Nghiên cứu — Tổng quan HARMONi-6
HARMONi-6 là một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng trực tiếp, giai đoạn 3 so sánh ivonescimab cộng với paclitaxel/carboplatin với tislelizumab (một kháng thể đơn dòng PD-1) cộng với cùng một nền tảng hóa chất trong bệnh nhân chưa được điều trị ung thư phổi bất phân hóa gai mô nâng cao hoặc di căn (điểm cuối chính: PFS được đánh giá bởi IRRC). Thử nghiệm cố ý tuyển dụng một dân số lâm sàng đại diện với tỷ lệ đáng kể các khối u trung tâm (63%), rỗng hóa (8,8%), bao bọc mạch máu lớn (17,5%) và chảy máu đường hô hấp trước đó (30%). Các kết quả hiệu quả chính được báo cáo trong The Lancet bao gồm mPFS, ORR, DoR và phân tích theo nhóm dựa trên biểu hiện PD-L1; các kết quả an toàn bao gồm các sự kiện không mong muốn (AEs) ≥ cấp độ 3 và sự kiện chảy máu.
Các Kết Quả Chính
Thời gian Sống Không Tiến Trình
Ivonescimab + hóa chất đạt thời gian sống không tiến triển trung bình 11,1 tháng so với 6,9 tháng cho tislelizumab + hóa chất (tỷ lệ nguy cơ [HR] 0,60; P<0,0001), đại diện cho việc giảm 40% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong theo đánh giá của IRRC. Kết quả này là mạnh mẽ về mặt thống kê và có ý nghĩa lâm sàng trong một bối cảnh mà việc tăng cường thời gian sống không tiến triển là khó đạt được.
Đáp Ứng và Độ Bền
Tỷ lệ đáp ứng khách quan cao hơn với ivonescimab: 76% so với 54% với tislelizumab+hóa chất. Thời gian đáp ứng trung bình là 11,2 tháng so với 8,4 tháng, chỉ ra rằng không chỉ có nhiều phản ứng hơn mà còn kiểm soát khối u sâu và bền vững hơn cho nhiều bệnh nhân.
Nhóm PD-L1
Các phân tích nhóm được lên kế hoạch trước cho thấy lợi ích bất kể biểu hiện PD-L1: HRs cho PFS là 0,66 cho PD-L1 ≥1% và 0,55 cho PD-L1 <1%. Dữ liệu này hỗ trợ việc bắt đầu điều trị dựa trên ivonescimab mà không cần chờ kết quả xét nghiệm PD-L1 trong các tình huống lâm sàng yêu cầu quyết định điều trị ngay lập tức.
An Toàn
Các sự kiện không mong muốn liên quan đến điều trị ≥ cấp độ 3 xảy ra ở 63,9% bệnh nhân dùng ivonescimab so với 54,3% với tislelizumab+hóa chất — nằm trong phạm vi mong đợi cho các phác đồ hóa chất kết hợp miễn dịch. Điều quan trọng, chảy máu có ý nghĩa lâm sàng (≥ cấp độ 3) thấp (1,9% so với 0,8%) và không có tín hiệu chảy máu đường hô hấp gây tử vong do điều trị được báo cáo mặc dù thử nghiệm tuyển dụng bệnh nhân có khối u trung tâm và chảy máu đường hô hấp trước đó. Các nhà nghiên cứu nhấn mạnh rằng kỹ thuật Fc của ivonescimab — nhằm giảm kết hợp Fcγ và kích hoạt tiểu cầu/niêm mạc quá mức — có thể đã đóng góp vào hồ sơ chảy máu thuận lợi.
Lý Do Cơ Chế: Tại Sao Một Kháng Thể Đôi Trong Một Phân Tử?
Ivonescimab là một kháng thể song đặc hiệu tetravalent được thiết kế để kết hợp cả PD-1 (và do đó chặn các điểm kiểm soát miễn dịch PD-1/PD-L1/PD-L2) và các con đường VEGF/VEGFR2 (chống hình thành mạch máu). Lý do sinh học có ba điểm: (1) kích hoạt miễn dịch — tăng cường tái sinh tế bào T thông qua chặn PD-1; (2) bình thường hóa mạch máu — điều chỉnh mạch máu khối u bất thường để cải thiện giao phối hóa chất và tế bào miễn dịch và giảm xâm nhập tế bào ức chế myeloid; (3) tối ưu hóa an toàn — ‘im lặng’ Fc thông qua kỹ thuật để giảm kích hoạt tiểu cầu-endothelial và nguy cơ chảy máu. Các mô hình tiền lâm sàng được báo cáo cho thấy hoạt động chống khối u vượt trội hơn so với sự kết hợp riêng biệt giữa chất ức chế PD-1 + bevacizumab, với hồ sơ độc tính giống như đơn trị liệu bằng chất ức chế PD-1, cung cấp cơ sở sinh học hợp lý cho các phát hiện lâm sàng.
Ý Nghĩa Lâm Sàng và Dịch Vụ
Kết quả HARMONi-6 đáng chú ý vì nhiều lý do: chúng chứng minh rằng một tác nhân song đặc hiệu duy nhất có thể vượt trội hơn một kháng thể PD-1 đã được thiết lập khi mỗi loại được kết hợp với cùng một nền tảng hóa chất. Mức độ lợi ích về thời gian sống không tiến triển, tỷ lệ ORR cao hơn và thời gian DoR dài hơn gợi ý kiểm soát bệnh tốt hơn có thể chuyển thành cải thiện chất lượng cuộc sống và có thể là sống sót tổng thể (OS), mặc dù dữ liệu OS chưa được báo cáo hoặc vẫn chưa chín muồi. Hiệu quả trên các nhóm PD-L1 đơn giản hóa quyết định điều trị sớm và có thể mở rộng lợi ích cho bệnh nhân bất kể trạng thái dấu ấn sinh học.
Lợi thế vận hành của chiến lược một phân tử bao gồm đơn giản hóa hậu cần so với quản lý đồng thời các tác nhân riêng biệt, lợi thế dược động học tiềm năng và có thể là giảm độ phức tạp sản xuất hoặc phân phối. Tuy nhiên, ý nghĩa kinh tế đối với người thanh toán và quyền truy cập sẽ phụ thuộc vào giá cả và đánh giá kinh tế-sức khỏe so với các sự kết hợp hiện có.
Hạn Chế và Các Câu Hỏi Còn Lại
Các hạn chế chính cần xem xét:
- Dữ liệu OS chưa chín muồi và vẫn là điểm cuối xác định cuối cùng để đánh giá lợi ích lâm sàng lâu dài. Không có OS, thay đổi về PFS và đáp ứng có thể không dự đoán sống sót hoặc chữa khỏi.
- Mặc dù HARMONi-6 tuyển dụng nhiều bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ cao (khối u trung tâm, rỗng hóa, chảy máu đường hô hấp trước đó), các đối tượng tham gia thử nghiệm vẫn là một dân số được chọn so với tất cả các bệnh nhân có bệnh đồng mắc trong thế giới thực; dữ liệu dung nạp và an toàn rộng rãi hơn sẽ cần thiết.
- So sánh giữa các thử nghiệm không hoàn hảo. Thiết kế đối chứng trực tiếp so với tislelizumab+hóa chất là một ưu điểm, nhưng khả năng tổng quát hóa toàn cầu — qua các khu vực, dân tộc và hệ thống chăm sóc sức khỏe — sẽ yêu cầu dữ liệu từ các nghiên cứu toàn cầu đang diễn ra (ví dụ, HARMONi-3, NCT05899608) và theo dõi lâu hơn.
- Các dấu ấn sinh học ngoài PD-L1 (gánh nặng đột biến khối u, chữ ký gen miễn dịch, dấu hiệu hình thành mạch máu) không được chi tiết trong báo cáo chính; dấu ấn dự đoán sẽ giúp tinh chỉnh lựa chọn bệnh nhân và hiệu quả chi phí.
Nhận Định Quản Lý và Phát Triển
Ivonescimab đã nhanh chóng di chuyển qua quá trình phát triển. Thử nghiệm HARMONi-A hỗ trợ việc phê duyệt ivonescimab + hóa chất trong NSCLC không gai mô sau thất bại EGFR-TKI (được chấp nhận vào tháng 5 năm 2024). HARMONi-2 báo cáo sự vượt trội của ivonescimab đơn trị liệu so với pembrolizumab trong NSCLC dương tính với PD-L1 và được công bố trong The Lancet (2025). HARMONi-6 bổ sung bằng chứng cho histology gai mô qua các nhóm PD-L1. Một hồ sơ NDA bổ sung cho ivonescimab + hóa chất đầu tiên trong sq-NSCLC đã được CDE Trung Quốc chấp nhận với đánh giá ưu tiên và dự kiến quyết định vào quý 1 năm 2026. Các thử nghiệm giai đoạn 3 toàn cầu (HARMONi-3 và HARMONi-7) đang diễn ra để cung cấp dữ liệu OS, an toàn và dấu ấn sinh học rộng rãi hơn cần thiết cho việc đăng ký toàn cầu tiềm năng và tích hợp hướng dẫn.
Quan Điểm Chuyên Gia và Cân Nhắc Thực Hành
Đối với các bác sĩ điều trị NSCLC nâng cao gai mô, HARMONi-6 đề xuất một tiêu chuẩn mới tiềm năng kết hợp chặn điểm kiểm soát miễn dịch và chống hình thành mạch máu trong một tác nhân duy nhất. Nếu sự phê duyệt quản lý và kết quả dài hạn xác nhận lợi ích về PFS và đáp ứng được báo cáo mà không có độc tính không thể chấp nhận, các phác đồ dựa trên ivonescimab có thể đặc biệt hấp dẫn cho bệnh nhân có khối u trung tâm hoặc chảy máu đường hô hấp trước đó, nơi các lo ngại lịch sử đã hạn chế việc sử dụng các chiến lược chống VEGF.
Cho đến khi có dữ liệu OS và an toàn chín muồi, các bác sĩ nên cân nhắc các yếu tố cá nhân, bệnh đồng mắc và hướng dẫn quản lý địa phương. Sự tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra và các nghiên cứu quan sát thế giới thực sẽ quan trọng để xác định kết quả dài hạn, độc tính hiếm gặp và hiệu ứng nhóm (già, tình trạng hiệu suất kém, bệnh tim mạch hoạt động).
Kết luận
HARMONi-6 cung cấp bằng chứng giai đoạn 3 thuyết phục rằng ivonescimab, một kháng thể song đặc hiệu PD-1/VEGF, khi kết hợp với paclitaxel/carboplatin, cải thiện đáng kể PFS, ORR và DoR so với kháng thể PD-1 (tislelizumab) cộng với cùng một hóa chất trong điều trị đầu tiên ung thư phổi bất phân hóa gai mô nâng cao, đồng thời duy trì hồ sơ an toàn có thể quản lý và tỷ lệ chảy máu nặng thấp. Dữ liệu này đánh dấu một bước quan trọng trong việc áp dụng ức chế song đường dẫn truyền trong một loại phụ khó điều trị và biện minh cho các nghiên cứu toàn cầu đang diễn ra và đánh giá quản lý sẽ xác định liệu ivonescimab có trở thành một tiêu chuẩn chăm sóc mới hay không.
Kinh phí và ClinicalTrials.gov
Chi tiết tài trợ và nhà tài trợ chính của thử nghiệm được báo cáo trong bản công bố của The Lancet. Các thử nghiệm đang diễn ra bao gồm HARMONi-3 (NCT05899608) và HARMONi-7; các hồ sơ quản lý được báo cáo bởi nhà tài trợ bao gồm việc xem xét sNDA ưu tiên tại Trung Quốc cho sq-NSCLC đầu tiên.
Tham khảo
1. Ahn MJ, Lu S, Chen J, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy in first-line advanced squamous NSCLC: the phase 3 HARMONi-6 study. Lancet. 2025 Oct 19. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00601-3.
2. Xiong A, Wang L, Chen J, et al. Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer (HARMONi-2): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025;405(10481):839-849. PMID: 40057343.