Tổng quan
- Iptacopan, một chất ức chế đường bổ thể B đường uống, chọn lọc chặn đường bổ thể thay thế liên quan đến bệnh lý cầu thận C3.
- Trong một thử nghiệm giai đoạn 3 đa quốc gia, ngẫu nhiên, iptacopan đã làm giảm protein niệu đáng kể 35% so với giả dược sau 6 tháng.
- Điều trị được dung nạp tốt, chủ yếu với các tác dụng phụ nhẹ đến trung bình và không có báo cáo về nhiễm trùng màng não.
Nền tảng nghiên cứu
Bệnh lý cầu thận C3 (C3G) là một dạng hiếm gặp, nghiêm trọng của viêm cầu thận, đặc trưng bởi sự hoạt hóa không kiểm soát của đường bổ thể thay thế, dẫn đến viêm thận và mất chức năng thận tiến triển. Bệnh chủ yếu ảnh hưởng đến người lớn trẻ tuổi và hiện chưa có liệu pháp điều trị cụ thể được phê duyệt, dựa vào chăm sóc hỗ trợ như ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) và thuốc ức chế miễn dịch. Do sự hoạt hóa quá mức của các thành phần bổ thể trong bệnh lý, ức chế bổ thể cận distal cung cấp một chiến lược điều trị hợp lý. Iptacopan (LNP023) là một chất ức chế đường bổ thể B đường uống, một protein quan trọng trong đường thay thế, được thiết kế để chọn lọc ức chế chuỗi này và có khả năng ngăn chặn sự tiến triển của bệnh. Thử nghiệm giai đoạn 3 APPEAR-C3G được thực hiện để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của iptacopan ở bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh lý cầu thận C3 được xác nhận qua sinh thiết.
Thiết kế nghiên cứu
APPEAR-C3G là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, nhóm song song, giai đoạn 3 được thực hiện tại 35 trung tâm ở 18 quốc gia. Người tham gia trưởng thành từ 18 đến 60 tuổi mắc bệnh lý cầu thận C3 được xác nhận qua sinh thiết và có bằng chứng về sự hoạt hóa đường bổ thể thay thế (được xác định bằng mức C3 huyết thanh giảm) đã được tuyển chọn. Tiêu chí bao gồm chính bao gồm tỷ lệ protein-creatin niệu (UPCR) ≥1.0 g/g đo lường trên hai lần trước khi ngẫu nhiên hóa, tỷ lệ lọc cầu thận ước tính (eGFR) ≥30 mL/phút/1.73 m², và tiêm phòng chống Neisseria meningitidis và Streptococcus pneumoniae do rủi ro nhiễm trùng liên quan đến ức chế bổ thể. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa 1:1 để nhận iptacopan 200 mg đường uống hai lần mỗi ngày hoặc giả dược trong 6 tháng, ngoài các liệu pháp tiêu chuẩn bao gồm ức chế RAAS và các thuốc ức chế miễn dịch được phép. Sau giai đoạn mù đôi, tất cả người tham gia đều nhận iptacopan liều mở cho thêm 6 tháng. Điểm cuối chính là sự thay đổi tương đối của protein niệu sau 6 tháng, được đo bằng UPCR 24 giờ và phân tích dưới dạng tỷ lệ log so với cơ bản.
Kết quả chính
Từ tháng 7 năm 2021 đến tháng 2 năm 2023, 74 người tham gia đã được ngẫu nhiên hóa: 38 người vào nhóm iptacopan và 36 người vào nhóm giả dược. Nhóm bao gồm chủ yếu là nam giới da trắng (64% nam, 69% da trắng). Đặc điểm cơ bản giữa các nhóm là cân bằng, với UPCR 24 giờ trung bình cơ bản là 3.33 g/g trong nhóm iptacopan và 2.58 g/g trong nhóm giả dược. Sau 6 tháng, nhóm iptacopan thể hiện sự giảm protein niệu đáng kể 30.2% so với cơ bản so với sự tăng 7.6% trong nhóm giả dược. Sau khi điều chỉnh, điều này tương ứng với sự giảm tương đối 35.1% so với giả dược (khoảng tin cậy 95% [CI], 13.8% đến 51.1%; p=0.0014). Giá trị trung bình UPCR theo số học tuyệt đối giảm từ 3.33 đến 2.17 g/g trong nhóm iptacopan nhưng tăng nhẹ từ 2.58 đến 2.80 g/g trong nhóm giả dược.
Về độ an toàn, các sự cố bất lợi xuất hiện do điều trị đã được báo cáo ở 79% người dùng iptacopan và 67% trong nhóm giả dược, chủ yếu nhẹ hoặc trung bình. Sự cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở 8% so với 3%, tương ứng. Quan trọng là, không có tử vong, ngừng điều trị do sự cố bất lợi, hoặc trường hợp nhiễm trùng màng não trong suốt thời gian thử nghiệm.
Bình luận chuyên gia
Dữ liệu từ APPEAR-C3G cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng ức chế bổ thể cận distal bằng iptacopan hiệu quả trong việc giảm protein niệu—một chỉ số và động lực chính của sự tiến triển bệnh thận—ở bệnh nhân C3G. Sự giảm protein niệu hơn 30% trong bối cảnh này có ý nghĩa cả về mặt thống kê và lâm sàng, cho thấy rằng nhắm mục tiêu vào yếu tố B ngắt chuỗi hoạt hóa bổ thể ở giai đoạn sớm, bảo tồn chức năng thận và có thể ngăn ngừa sự tiến triển sang bệnh thận giai đoạn cuối. Thiết kế thử nghiệm mạnh mẽ, đối chứng giả dược và tuyển chọn quốc tế củng cố tính tổng quát của các kết quả này đối với dân số C3G trưởng thành rộng rãi.
Từ góc độ cơ chế, việc ức chế chọn lọc đường bổ thể thay thế của iptacopan giảm sự hình thành của C3 convertase, hoạt động quá mức trong C3G, tối thiểu hóa tổn thương cầu thận. Các cách tiếp cận trước đây nhắm mục tiêu vào các thành phần bổ thể ở hạ nguồn đã cho thấy hiệu quả hạn chế hoặc vấn đề về độ dung nạp, làm nổi bật lợi thế của một chất ức chế cận distal.
Mặc dù các kết quả về độ an toàn là đáng khích lệ, nhưng cần theo dõi dài hạn hơn để đánh giá toàn diện rủi ro nhiễm trùng và hiệu quả bền vững, đặc biệt là do bản chất kéo dài của sự rối loạn bổ thể trong C3G. Việc loại trừ bệnh nhân nhi và người lớn tuổi cũng để lại những khu vực cần nghiên cứu trong tương lai. Hơn nữa, ảnh hưởng của các thuốc ức chế miễn dịch đồng thời đối với đáp ứng iptacopan cần được nghiên cứu thêm.
Kết luận
Iptacopan đại diện cho một lựa chọn điều trị đường uống đầy hứa hẹn mới cho người lớn mắc bệnh lý cầu thận C3, đạt được sự giảm protein niệu đáng kể trên nền tảng chăm sóc hỗ trợ tiêu chuẩn với hồ sơ độ an toàn chấp nhận được trong 6 tháng. Những kết quả này giải quyết một nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng trong bệnh lý thận hiếm gặp, nghiêm trọng này và hỗ trợ xem xét iptacopan như một chất điều chỉnh bệnh. Các nghiên cứu đang diễn ra và trong tương lai nên mở rộng về kết quả thận dài hạn, các chiến lược kết hợp, và khả năng áp dụng cho dân số để hoàn thiện vai trò của nó trong thực hành lâm sàng.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Novartis Pharma. Thử nghiệm APPEAR-C3G đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT04817618).
Tham khảo
Kavanagh D, Bomback AS, Vivarelli M, Nester CM, Remuzzi G, Zhao MH, Wong EKS, Wang Y, Krishnan I, Schuhmann I, Trapani AJ, Webb NJA, Meier M, Israni RK, Smith RJH; APPEAR-C3G investigators. Oral iptacopan therapy in patients with C3 glomerulopathy: a randomised, double-blind, parallel group, multicentre, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2025 Sep 25:S0140-6736(25)01148-1. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01148-1. Epub ahead of print. PMID: 41016405.