Nền tảng và bối cảnh lâm sàng
Phù hoàng điểm do đái tháo đường (DME) là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây mất thị lực ở người trưởng thành đang trong độ tuổi lao động trên toàn thế giới, ảnh hưởng đến khoảng 21 triệu người trên toàn cầu. Tình trạng này phát triển như một hệ quả của bệnh võng mạc do đái tháo đường, nơi tăng đường huyết mãn tính dẫn đến sự suy yếu của rào cản máu-điếc nội, gây tích tụ dịch trong vùng hoàng điểm trung tâm. Sự ra đời của các liệu pháp chống yếu tố tăng sinh nội mô mạch máu (anti-VEGF) đã cách mạng hóa việc điều trị DME trong hai thập kỷ qua, với các chất như aflibercept, ranibizumab và bevacizumab trở thành các lựa chọn tiêu chuẩn. Tuy nhiên, gánh nặng của việc tiêmintravitreal thường xuyên—thường yêu cầu các chuyến thăm hàng tháng trong giai đoạn tải và giám sát định kỳ sau đó—đặt ra nhiều thách thức lớn cho bệnh nhân, hệ thống y tế và các thực hành lâm sàng.
Việc tìm kiếm các liệu pháp có tác dụng kéo dài hơn có thể giảm tần suất tiêm chích mà vẫn duy trì hiệu quả điều trị đã thúc đẩy nghiên cứu về các hệ thống phân phối thuốc có tác dụng kéo dài. Trong số đó, cấy ghép fluocinolone acetonide (FAc) 0.19 mg intravitreal (Iluvien®, Alimera Sciences) đã nổi lên như một ứng cử viên đáng chú ý. Khác với các chất anti-VEGF truyền thống cần tiêm lại thường xuyên, cấy ghép corticosteroid này được thiết kế để giải phóng thuốc liên tục trong khoảng thời gian lên đến 36 tháng, có tiềm năng tạo ra một bước ngoặt trong chiến lược quản lý DME.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu NEW DAY (ClinicalTrials.gov NCT04469595) được thiết kế là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 4 tiền cứu, ngẫu nhiên, đơn mù, kiểm soát hoạt chất, đa trung tâm kéo dài 18 tháng. Nghiên cứu đã tuyển chọn 517 người trưởng thành mắc đái tháo đường tuýp 1 hoặc tuýp 2 có phù hoàng điểm trung tâm, xác nhận bằng đo độ dày vùng trung tâm (CST) trên hình ảnh cộng hưởng quang học (OCT). Trong số này, 306 người tham gia đáp ứng đủ tiêu chuẩn và được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1 để nhận cấy ghép FAc hoặc liệu pháp aflibercept.
Nhóm FAc nhận một cấy ghép intravitreal fluocinolone acetonide 0.19 mg tại thời điểm cơ bản, tiếp theo là các lần tiêm bổ sung aflibercept (2 mg/0.05 mL) theo nhu cầu trong suốt giai đoạn quan sát 17 tháng. Ngược lại, nhóm đối chứng aflibercept trải qua giai đoạn tải chuẩn gồm năm liều liên tiếp được tiêm mỗi 4 tuần, tiếp theo là các khoảng cách điều trị cá nhân hóa với các lần tiêm bổ sung aflibercept theo nhu cầu trong 13 tháng còn lại. Thiết kế này cho phép các nhà nghiên cứu so sánh chiến lược corticosteroid có tác dụng kéo dài với phương pháp tải và theo nhu cầu (PRN) tiêu chuẩn hiện tại của anti-VEGF.
Tiêu chuẩn hiệu quả chính là số lượng trung bình các lần tiêm bổ sung aflibercept cần thiết trong suốt thời gian nghiên cứu, so sánh giữa hai nhóm điều trị. Các tiêu chuẩn phụ bao gồm nhiều tham số lâm sàng có liên quan, bao gồm thời gian đến lần tiêm bổ sung đầu tiên, thay đổi thị lực tối ưu sau hiệu chỉnh (BCVA) từ cơ bản, giảm CST trên OCT, tỷ lệ phẫu thuật thay thủy tinh thể và tỷ lệ tăng áp lực nhãn (IOP).
Kết quả chính: Hiệu quả
Phân tích tiêu chuẩn chính cho thấy số lượng trung bình các lần tiêm bổ sung là tương đương giữa các nhóm điều trị: 2.4 (độ lệch chuẩn [SD] 3.2) trong nhóm FAc so với 2.5 (SD 3.1) trong nhóm aflibercept (P=0.76). Kết quả này không đạt ý nghĩa thống kê về tính vượt trội, chỉ ra rằng cấy ghép FAc không chứng minh được việc giảm các lần tiêm anti-VEGF cứu trợ so với chế độ PRN aflibercept tiêu chuẩn.
Tuy nhiên, một kết quả phụ đáng chú ý xuất hiện khi xem xét tổng số lần tiêm. Khi bao gồm cả các liều aflibercept theo quy định cùng với các lần tiêm bổ sung, các thành viên trong nhóm FAc nhận ít tổng số lần tiêm hơn đáng kể so với nhóm aflibercept: 3.4 (SD 3.2) so với 7.2 (SD 3.4) lần tiêm, tương ứng (P<0.001). Việc giảm 53% tổng số lần tiêm này mang lại lợi thế lâm sàng có ý nghĩa cho phương pháp corticosteroid có tác dụng kéo dài, có thể dẫn đến ít chuyến thăm phòng khám hơn, giảm sử dụng tài nguyên y tế và cải thiện tuân thủ của bệnh nhân.
Thời gian đến lần tiêm bổ sung đầu tiên có lợi cho nhóm FAc đáng kể. Khoảng thời gian trung bình là 185.4 ngày (SD 97.9) cho những người tham gia được điều trị bằng FAc so với 132.8 ngày (SD 94.0) cho những người nhận aflibercept (P<0.001). Mặc dù có sự chậm trễ này trong việc cần thiết phải dùng liệu pháp cứu trợ, tỷ lệ thành viên không cần tiêm bổ sung trong suốt thời gian nghiên cứu là tương đương giữa các nhóm: 32.5% trong nhóm FAc so với 30.3% trong nhóm aflibercept (P=0.68).
Kết quả thị lực cho thấy hiệu quả tương đương giữa các chiến lược điều trị. Thay đổi trung bình BCVA từ cơ bản đến kết luận nghiên cứu là 1.8 chữ cái trong nhóm FAc và 5.5 chữ cái trong nhóm aflibercept (P=0.08), một sự khác biệt không đạt ý nghĩa thống kê. Phản ứng giải phẫu, được đo bằng giảm CST trên OCT, cũng tương đương: thay đổi CST trung bình là -119 μm (SD 112) với FAc so với -114 μm (SD 103) với aflibercept (P=0.71).
Hồ sơ an toàn và tác dụng phụ
Phân tích an toàn cho thấy sự khác biệt dự kiến giữa hai phương pháp điều trị, chủ yếu do các đặc tính dược lý học đã biết của corticosteroid. Hình thành thủy tinh thể là tác dụng chung của corticosteroid intravitreal, và nghiên cứu NEW DAY đã xác nhận mối lo ngại này. Trong số những người tham gia có thủy tinh thể tự nhiên nhận cấy ghép FAc, 27.9% đã trải qua phẫu thuật thay thủy tinh thể trong suốt thời gian nghiên cứu, so với chỉ 6.6% trong nhóm aflibercept. Sự tăng gấp gần bốn lần số ca phẫu thuật thay thủy tinh thể này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc lựa chọn bệnh nhân cẩn thận khi cân nhắc liệu pháp FAc, đặc biệt là ở những người có thủy tinh thể tự nhiên, nơi tình trạng thủy tinh thể và khả năng phẫu thuật cần được đánh giá kỹ lưỡng.
Tăng áp lực nhãn, một tác dụng phụ liên quan đến corticosteroid khác, xảy ra nhiều hơn trong nhóm điều trị FAc. Tăng IOP được ghi nhận ở 15.6% thành viên được điều trị bằng FAc so với 3.3% trong nhóm aflibercept. Mặc dù các tăng IOP này có thể kiểm soát được bằng các biện pháp y tế hoặc thủ thuật tiêu chuẩn trong hầu hết các trường hợp, tín hiệu an toàn này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi liên tục tăng áp lực nhãn ở bệnh nhân nhận liệu pháp corticosteroid có tác dụng kéo dài. Đáng chú ý, các kết quả an toàn phù hợp với hồ sơ đã biết của cấy ghép FAc từ các nghiên cứu lâm sàng trước đây, cung cấp sự nhất quán cho đánh giá rủi ro-lợi ích tổng thể.
Bình luận chuyên gia và ý nghĩa lâm sàng
Các kết quả của nghiên cứu NEW DAY chiếm một vị trí quan trọng trong bối cảnh đang phát triển của việc quản lý DME, cung cấp thêm bằng chứng để hỗ trợ quyết định điều trị của bác sĩ. Việc không đạt được tiêu chuẩn chính về tính vượt trội của các lần tiêm cứu trợ có thể ban đầu gây thất vọng; tuy nhiên, tổng thể bằng chứng cho thấy cấy ghép FAc cung cấp một chiến lược điều trị thay thế khả thi với những lợi thế riêng biệt.
Từ góc độ thực tế, việc giảm đáng kể tổng số lần tiêm—đạt được mà không hy sinh kết quả thị lực hoặc giải phẫu—đáp ứng một trong những thách thức dai dẳng nhất trong việc chăm sóc DME. Bệnh nhân mắc đái tháo đường thường phải đối mặt với nhiều bệnh lý kèm theo đòi hỏi các cuộc hẹn y tế thường xuyên, khiến viễn cảnh ít lần tiêm intravitreal trở nên hấp dẫn. Hệ thống y tế đang phải đối mặt với hạn chế về năng lực trong các phòng khám nhãn khoa cũng có thể được hưởng lợi từ các chiến lược điều trị giảm tần suất các chuyến thăm mà không làm giảm hiệu quả.
Thời gian đến lần tiêm cứu trợ đầu tiên được quan sát với FAc cho thấy liệu pháp corticosteroid đơn thuần ban đầu cung cấp hiệu quả điều trị kéo dài trong giai đoạn quan trọng đầu tiên của việc điều trị DME. Quan sát này hỗ trợ khái niệm sử dụng cấy ghép FAc như một liệu pháp cơ bản hoặc đầu tiên, có thể hoãn hoặc giảm nhu cầu bổ sung anti-VEGF liên tục ở nhiều bệnh nhân.
Tuy nhiên, một số cân nhắc làm giảm sự hào hứng đối với việc áp dụng rộng rãi. Tỷ lệ phẫu thuật thay thủy tinh thể và tăng IOP cao hơn đòi hỏi phải tư vấn cẩn thận cho bệnh nhân và tăng cường các quy trình theo dõi. Lựa chọn bệnh nhân nên ưu tiên những người đã không có thủy tinh thể tự nhiên hoặc đã thay thủy tinh thể, có phản ứng không dung nạp với các chất anti-VEGF, biểu hiện gánh nặng tiêm chích cao với liệu pháp thông thường, hoặc gặp khó khăn trong việc tham dự các cuộc hẹn phòng khám thường xuyên. Ngoài ra, thời gian 18 tháng của nghiên cứu NEW DAY, mặc dù mang lại thông tin, cung cấp hiểu biết hạn chế về các kết quả lâu dài hơn, bao gồm độ bền của cấy ghép sau giai đoạn phát hành ban đầu và các sự kiện an toàn tích lũy trong thời gian điều trị kéo dài.
Kết luận
Nghiên cứu giai đoạn 4 NEW DAY cho thấy cấy ghép fluocinolone acetonide 0.19 mg làm liệu pháp cơ bản cho phù hoàng điểm do đái tháo đường đạt kết quả thị lực và giải phẫu tương đương với liệu pháp tiêu chuẩn aflibercept, đồng thời giảm 53% tổng số lần tiêm. Mặc dù tiêu chuẩn chính về tính vượt trội của các lần tiêm cứu trợ không đạt được, việc giảm đáng kể tổng số lần tiếp xúc với điều trị, kết hợp với thời gian chậm trễ đến liệu pháp cứu trợ, đặt cấy ghép FAc vào vị trí là một lựa chọn quý giá trong vũ khí điều trị DME.
Các kết quả an toàn phù hợp với hồ sơ corticosteroid đã biết, với tỷ lệ phẫu thuật thay thủy tinh thể và tăng IOP cao hơn cần được xem xét trong quá trình lựa chọn và theo dõi điều trị. Nghiên cứu trong tương lai nên khám phá các so sánh trực tiếp với các chất có tác dụng kéo dài khác, các kết quả lâu dài hơn 18 tháng và các chiến lược tối ưu hóa điều trị liên tiếp hoặc kết hợp trong quản lý DME.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Alimera Sciences, nhà sản xuất cấy ghép fluocinolone acetonide. Nghiên cứu NEW DAY đã đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã số NCT04469595.
Tài liệu tham khảo
Singer MA, Wykoff CC, Riemann CD, Gonzalez VH, Weng CY, Alkhatib K, Amarshi RA, Moody S, Pao M. Fluocinolone Acetonide Implant as a Baseline Therapy for Diabetic Macular Edema: Results from the Randomized Phase 4 NEW DAY Study. Ophthalmology. 2026 Mar 24. PMID: 41887289.