Nhấn mạnh
– Một nghiên cứu dịch chuyển (Prasad et al., Gut 2025) liên kết axit indole-3-propionic (IPA) từ ruột với sự bảo vệ võng mạc trong tiểu đường tuýp 2 thí nghiệm và cho thấy nồng độ IPA lưu thông thấp hơn ở người mắc bệnh đau mắt đường thểu niệu (DR).
– Hai chiến lược phục hồi hấp thu tryptophan (Trp) trong ruột—Lactobacillus paracasei biểu hiện ACE2 và một dipeptide tryptophan không phụ thuộc vào ACE2 (isoleucine-tryptophan, IW)—đã ngăn chặn DR ở chuột db/db, cải thiện kiểm soát chuyển hóa và tính toàn vẹn của hàng rào ruột, đồng thời làm giàu vi khuẩn chuyển hóa tryptophan.
– Ở người mắc tiểu đường tuýp 2 (T2D), DR được liên kết với bằng chứng sinh hóa về endotoxemia và các dấu hiệu hàng rào ruột bị suy giảm, nồng độ IPA trong huyết thanh thấp hơn và indoxyl sulfate cao hơn, gợi ý một trục gây bệnh từ ruột đến võng mạc và một biệt dấu sinh học và mục tiêu điều trị tiềm năng.
Nền tảng: gánh nặng bệnh tật và lý do
Bệnh đau mắt đường thểu niệu (DR) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây mất thị lực ở người lớn trong độ tuổi lao động trên toàn thế giới. Gánh nặng tiểu đường toàn cầu tiếp tục tăng: Liên đoàn Tiểu đường Quốc tế (IDF) ước tính có hàng trăm triệu người mắc tiểu đường và gánh nặng biến chứng đang tăng, bao gồm DR đe dọa thị lực. Các chiến lược phòng ngừa hiện tại—kiểm soát đường huyết, huyết áp và lipid cùng sàng lọc và điều trị nhãn khoa kịp thời—đã giảm nhưng chưa loại bỏ mất thị lực. Cần có các cách tiếp cận phòng ngừa và can thiệp sớm mới, đặc biệt là những cách can thiệp ở giai đoạn đầu của bệnh.
Các bằng chứng mới cho thấy sự thay đổi hệ vi sinh vật ruột, rối loạn hàng rào ruột và tín hiệu chuyển hóa có liên quan đến bệnh chuyển hóa. Tryptophan (Trp) được chuyển hóa cả bởi các con đường của chủ (kynurenine) và qua các con đường vi khuẩn thành indoles và các phân tử nhỏ khác. Một số dẫn xuất indole có tác dụng có lợi đối với tính toàn vẹn niêm mạc và cân bằng hệ thống, trong khi những loại khác (ví dụ như indoxyl sulfate) liên quan đến độc tính. Hiểu rõ liệu các chất chuyển hóa vi khuẩn từ tryptophan cụ thể có ảnh hưởng đến DR hay không có thể tiết lộ các biệt dấu sinh học và các chiến lược điều trị mới hoạt động ở giai đoạn đầu của bệnh.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Prasad và các cộng sự đã sử dụng các phương pháp quan sát lâm sàng và tiền lâm sàng song song để kiểm tra xem việc phục hồi hấp thu Trp hoặc cung cấp các chất chuyển hóa từ Trp có ảnh hưởng đến DR hay không.
Tiền lâm sàng (mô hình chuột db/db)
– Mô hình: Chuột db/db thiếu thụ thể leptin (mô hình tiểu đường tuýp 2) dễ mắc rối loạn chuyển hóa và bệnh vi mạch võng mạc.
– Can thiệp: Hai chiến lược uống được sử dụng để tăng khả dụng Trp—(1) tiêm trực tràng với Lactobacillus paracasei biến đổi gen để bảo tồn ACE2 và vận chuyển amino acid trung tính kết hợp natri, từ đó tăng cường hấp thu Trp phụ thuộc vào ACE2; (2) tiêm trực tràng với dipeptide tryptophan không phụ thuộc vào ACE2 (isoleucine-tryptophan, IW) hấp thu qua vận chuyển peptit SLC15A1 (PEPT1).
– Thời gian điều trị: Cả hai chiến lược đều được thử nghiệm như một biện pháp phòng ngừa (6 tháng điều trị bắt đầu sớm) và như một can thiệp (3 tháng điều trị bắt đầu muộn hơn).
– Các biện pháp đánh giá: Giải phẫu và chức năng hàng rào ruột, thành phần hệ vi sinh vật ruột, các biện pháp chuyển hóa (cân bằng glucose, tiết incretin), đánh giá cấu trúc và chức năng võng mạc bao gồm phổ khối không gian để xác định vị trí các chất chuyển hóa trong các lớp võng mạc.
Người lớn
– So sánh ngang dọc các chỉ số sinh học trong huyết tương: T2D có DR (n=30), T2D không có DR (n=40) và đối chứng khỏe mạnh (n=35).
– Đo lường: Các chất chuyển hóa Trp trong huyết tương (bao gồm IPA và indoxyl sulfate) và các chỉ số huyết thanh của hàng rào ruột và endotoxemia.
Kết quả chính
Kết quả tiền lâm sàng — phòng ngừa và đảo ngược DR ở chuột db/db
– Ngăn chặn tổn thương võng mạc: Cả hai phương pháp điều trị Lactobacillus paracasei-ACE2 và dipeptide IW đều đã ngăn chặn sự phát triển của các thay đổi võng mạc tiểu đường ở chuột db/db khi được sử dụng như một liệu pháp phòng ngừa lâu dài và tạo ra các tác động có lợi khi được sử dụng sau đó như một can thiệp ngắn hạn.
– Phục hồi chức năng ruột: Các phương pháp điều trị đã sửa chữa rối loạn vi sinh vật do tiểu đường gây ra, làm giàu chọn lọc các loài vi khuẩn chuyển hóa Trp, và cải thiện tính toàn vẹn của hàng rào ruột. Các dấu hiệu của hàng rào ruột bị rò rỉ và endotoxemia đã giảm.
– Tác động chuyển hóa: Chuột được điều trị có cân bằng glucose tốt hơn và tăng tiết incretin, liên kết việc phục hồi xử lý amino acid trong ruột với các lợi ích chuyển hóa toàn thân.
– Định vị chất chuyển hóa võng mạc: Phổ khối không gian đã xác định vị trí axit indole-3-propionic (IPA) trong lớp biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) và tại hàng rào máu-võng mạc phía sau, gợi ý sự tích tụ cục bộ ở nơi tính toàn vẹn hàng rào quan trọng.
– Ý nghĩa cơ chế: IPA đã được xác định là phân tử tác nhân tiềm năng bảo vệ hàng rào ở mức độ RPE. Mặc dù nghiên cứu này không xác định một con đường thụ thể cụ thể, các đặc tính chống oxy hóa và hỗ trợ hàng rào đã biết của IPA cung cấp một cơ chế hợp lý về mặt sinh học liên kết các chất chuyển hóa từ ruột đến sự bảo vệ võng mạc.
Kết quả quan sát ở người
– Chất chuyển hóa lưu thông thay đổi trong DR: Người mắc T2D và DR có nồng độ IPA lưu thông thấp hơn so với T2D không có DR và đối chứng khỏe mạnh, và có nồng độ indoxyl sulfate cao hơn, một chất chuyển hóa liên quan đến độc tính ở các hệ cơ quan khác.
– Bằng chứng về hàng rào ruột bị rò rỉ và endotoxemia: Người mắc DR có các dấu hiệu huyết thanh cao hơn phù hợp với sự rối loạn hàng rào ruột và endotoxemia so với những người không mắc DR, hỗ trợ sự liên quan dịch chuyển từ ruột đến võng mạc được quan sát ở chuột.
An toàn và các quan sát khác
– Không có hồ sơ tác dụng phụ cụ thể được báo cáo trong bản tóm tắt nghiên cứu dịch chuyển từ tiền lâm sàng sang người; tuy nhiên, việc cung cấp probiotic biến đổi gen và bổ sung peptit kéo dài gây ra các vấn đề an toàn và quy định có thể dự đoán cần được đánh giá kỹ lưỡng trước khi sử dụng lâm sàng.
Bình luận chuyên gia và diễn giải
Nghiên cứu này tiến xa một mô hình thuyết phục: một chất chuyển hóa vi khuẩn từ ruột (IPA) có thể là cả một biệt dấu sinh học và một tác nhân bảo vệ hàng rào võng mạc trong tiểu đường. Có vài điểm đáng nhấn mạnh:
– Khả năng sinh học: IPA được sản xuất bởi các vi khuẩn ruột cụ thể từ tryptophan trong chế độ ăn. IPA có đặc tính chống oxy hóa đã được chứng minh và đã được liên kết với việc bảo vệ tính toàn vẹn hàng rào ở các mô khác. Việc tìm thấy IPA tập trung ở RPE bằng phổ khối không gian cung cấp bằng chứng trực tiếp ở cấp độ mô phù hợp với vai trò bảo vệ.
– Hai chiến lược bổ sung: Nghiên cứu đã chứng minh rằng việc phục hồi xử lý Trp có thể đạt được bằng cách can thiệp vào giao diện chủ-vi khuẩn (probiotic bảo tồn ACE2) hoặc bằng cách bỏ qua vận chuyển phụ thuộc vào chủ (peptide IW). Cả hai cách tiếp cận đều hội tụ vào các kết quả có lợi, tăng cường suy luận nhân quả.
– Dấu hiệu lâm sàng ở người: Dữ liệu biệt dấu sinh học ở người—IPA thấp và indoxyl sulfate cao trong DR—phù hợp với các phát hiện tiền lâm sàng và hỗ trợ IPA là một biệt dấu sinh học lưu thông tiềm năng để phân loại nguy cơ hoặc theo dõi điều trị.
– Hạn chế và tính tổng quát: Bằng chứng tiền lâm sàng mạnh mẽ nhưng vẫn còn ở một mô hình gặm nhấm đơn lẻ. Chuột db/db tái tạo nhiều đặc điểm chuyển hóa của T2D nhưng không thể mô phỏng tất cả các khía cạnh của DR ở người. Dữ liệu ở người là ngang dọc và không thể chứng minh nhân quả; sự nhiễu loạn do thuốc (ví dụ như kháng sinh, metformin), chế độ ăn, chức năng thận và các bệnh đồng mắc khác có thể ảnh hưởng đến các chất chuyển hóa lưu thông. Kích thước mẫu trong nhóm lâm sàng là vừa phải và cần được tái tạo trong các nhóm lớn hơn, có thiết kế triển vọng với kiểm soát kỹ lưỡng các yếu tố nhiễu loạn.
– An toàn và con đường dịch chuyển: Probiotic biến đổi gen điều chỉnh ACE2 hoặc bổ sung peptit kéo dài sẽ cần đánh giá an toàn mạnh mẽ, các chiến lược kiểm soát và xem xét quy định. Hoặc bổ sung trực tiếp với IPA tinh khiết (như một chất dinh dưỡng hoặc thuốc) có thể là một chiến lược hấp dẫn và dễ kiểm soát hơn nhưng sẽ cần các nghiên cứu về liều lượng, dược động học và độc tính.
Nghĩa lâm sàng và nghiên cứu
– Phát triển biệt dấu sinh học: IPA lưu thông có tiềm năng trở thành một biệt dấu sinh học không xâm lấn để xác định người mắc T2D có nguy cơ cao mắc DR hoặc để theo dõi đáp ứng với các can thiệp hướng đến ruột. Cần xác nhận triển vọng.
– Chiến lược điều trị: Xuất hiện nhiều con đường dịch chuyển: (1) các phương pháp điều trị hướng đến vi khuẩn nhằm phục hồi chuyển hóa Trp có lợi (probiotics, prebiotics, các cách tiếp cận hướng đến vi khuẩn phân vi khuẩn), (2) các cách tiếp cận peptit hoặc chất dinh dưỡng để tăng khả dụng Trp (ví dụ IW), và (3) bổ sung trực tiếp IPA. Mỗi con đường cần được kiểm tra an toàn và hiệu quả theo từng cách.
– Xem xét thiết kế thử nghiệm: Thử nghiệm ngẫu nhiên, có nhóm đối chứng giả dược ở người mắc DR giai đoạn đầu hoặc các quần thể T2D có nguy cơ cao nên đo các điểm cuối cấu trúc và chức năng võng mạc (OCT, chụp đáy mắt, chức năng thị giác), các kết quả chuyển hóa toàn thân, các dấu hiệu hàng rào ruột và toàn diện các chất chuyển hóa để xác lập các tác động nhân quả và liều lượng tối ưu.
Kết luận
Prasad et al. cung cấp bằng chứng hội tụ từ tiền lâm sàng và người cho thấy việc rối loạn chuyển hóa Trp và mức độ thấp của chất chuyển hóa vi khuẩn indole-3-propionic acid có liên quan đến bệnh đau mắt đường thểu niệu. Việc phục hồi xử lý Trp—bằng cách sử dụng probiotic bảo tồn ACE2 hoặc dipeptide Trp không phụ thuộc vào ACE2—đã ngăn chặn DR ở mô hình chuột, cải thiện chuyển hóa toàn thân và chức năng hàng rào ruột, và làm giàu IPA tại biểu mô sắc tố võng mạc. Dữ liệu ngang dọc ở người cho thấy IPA thấp và indoxyl sulfate cao trong DR hỗ trợ sự liên quan dịch chuyển. Những phát hiện này xác định IPA là một biệt dấu sinh học hứa hẹn và đề cử nhiều chiến lược điều trị hướng đến ruột để phát triển thêm, nhưng dịch chuyển lâm sàng sẽ yêu cầu các thử nghiệm người triển vọng, đánh giá an toàn kỹ lưỡng và làm rõ cơ chế.
Kinh phí và clinicaltrials.gov
Chi tiết kinh phí và đăng ký thử nghiệm được báo cáo trong bản công bố gốc: Prasad R et al., Gut. 2025 Nov 5. Người đọc nên tham khảo bài viết đã công bố để biết thông tin hỗ trợ cụ thể về các khoản tài trợ và tổ chức. Không có thử nghiệm can thiệp lâm sàng nào đã đăng ký thử nghiệm bổ sung IPA cho DR được báo cáo trong bản tóm tắt này; phát triển lâm sàng trong tương lai nên đăng ký các thử nghiệm dự kiến trên ClinicalTrials.gov.
Tài liệu tham khảo
1. Prasad R, Adu-Rutledge Y, Ziani B, et al. Indole-3-propionic acid links gut dysfunction to diabetic retinopathy: a biomarker and novel therapeutic approach. Gut. 2025 Nov 5:gutjnl-2025-336180. doi:10.1136/gutjnl-2025-336180. PMID: 41198173.
2. Cheung N, Mitchell P, Wong TY. Diabetic retinopathy. Lancet. 2010 Jul 10;376(9735):124-36. doi:10.1016/S0140-6736(09)62124-3.
3. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 10th ed. 2021. (Truy cập để biết thông tin dịch tễ học và ước lượng gánh nặng bệnh tật.)
4. Dodd D, et al. A gut bacterial pathway metabolizes aromatic amino acids into circulating metabolites. Cell Host Microbe. 2017;21(3):1-??. (Mô tả quá trình chuyển hóa amino acid thơm của vi khuẩn thành indoles bao gồm IPA.)
Ghi chú của tác giả
Bài viết này tổng hợp kết quả từ một nghiên cứu dịch chuyển gần đây và đặt chúng trong bối cảnh lâm sàng dành cho các bác sĩ, nhà nghiên cứu và các bên liên quan về chính sách y tế. Để biết chi tiết về các phương pháp thực nghiệm, dữ liệu gốc và các phân tích bổ sung, người đọc nên tham khảo bài viết gốc trên tạp chí Gut và các tài liệu hỗ trợ.