Giải mã tác động mạch máu của các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và VEGF: Góc nhìn từ PET và phân tích miễn dịch

Điểm nổi bật

Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu này cho thấy các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitors, ICIs), các chất ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth factor inhibitors, VEGFIs) và liệu pháp phối hợp của chúng không làm tăng tình trạng viêm động mạch có thể phát hiện bằng chụp cắt lớp phát xạ positron với 18F-fluorodeoxyglucose/kết hợp chụp cắt lớp vi tính (18F-FDG-PET/CT) trong 24 tuần. Các thay đổi ở một số phân nhóm tế bào T đã được ghi nhận khi điều trị bằng ICI, và xu hướng này bị giảm bớt khi phối hợp thêm VEGFI. Các dấu ấn sinh học viêm toàn thân hầu như không thay đổi, ngoại trừ sự gia tăng các phân tử kết dính ở bệnh nhân dùng ICI, gợi ý rằng hoạt hóa nội mô hơn là viêm mảng xơ vữa do đại thực bào có thể là yếu tố góp phần vào nguy cơ tim mạch.

Bối cảnh nghiên cứu

Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs) đã tạo ra bước ngoặt trong điều trị ung thư nhờ cải thiện đáng kể kết cục ở nhiều loại ác tính khác nhau. Tuy nhiên, mối liên quan của chúng với nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quỵ thiếu máu cục bộ tăng lên đã làm dấy lên quan ngại, vì điều hòa miễn dịch có thể làm trầm trọng thêm viêm mạch máu và xơ vữa động mạch. Cơ chế nền tảng vẫn chưa rõ, đặc biệt là liệu ICIs có thúc đẩy hoạt hóa mảng xơ vữa viêm ở động mạch hay không. Các chất ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFIs), cũng được sử dụng trong điều trị ung thư, ảnh hưởng đến sinh học mạch máu và có thể làm thay đổi tình trạng viêm mạch hoặc chức năng nội mô. Việc hiểu rõ các tác nhân này, khi dùng đơn độc hoặc phối hợp, tác động như thế nào đến viêm động mạch và đáp ứng miễn dịch toàn thân là rất quan trọng để tối ưu hóa điều trị ung thư và kiểm soát nguy cơ tim mạch ở quần thể bệnh nhân ngày càng gia tăng này.

Thiết kế nghiên cứu

Đây là một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu theo dõi dọc, được tiến hành từ tháng 8 năm 2022 đến tháng 6 năm 2024 tại mạng lưới bệnh viện ung thư khu vực West of Scotland. Nghiên cứu tuyển chọn 55 bệnh nhân ung thư trưởng thành, được phân thành ba nhóm: 20 bệnh nhân dùng đơn trị liệu ICI, 15 bệnh nhân dùng đơn trị liệu VEGFI và 20 bệnh nhân điều trị phối hợp ICI + VEGFI. Các đánh giá được thực hiện tại thời điểm ban đầu (trước khi bắt đầu điều trị) và sau 24 tuần kể từ khi khởi trị.

Phơi nhiễm chính là đánh giá tình trạng viêm động mạch bằng chụp 18F-FDG-PET/CT với quy trình tối ưu cho hình ảnh mạch máu. Mức độ viêm động mạch được định lượng bằng tỷ số mô/nền tối đa (maximal tissue-to-background ratio, TBRmax). Ngoài ra, các dấu ấn sinh học viêm toàn thân được đo bằng xét nghiệm miễn dịch hấp phụ gắn enzyme (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) và một panel proteomic. Phân tích kiểu hình tế bào miễn dịch lưu hành được thực hiện bằng đo dòng tế bào quang phổ để phát hiện các thay đổi ở các phân nhóm tế bào miễn dịch. Phân tích thống kê sử dụng phân tích hiệp phương sai có hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu để đánh giá sự khác biệt giữa các nhóm về mức thay đổi TBRmax.

Kết quả chính

Tại thời điểm 24 tuần, TBRmax không tăng so với ban đầu ở bất kỳ nhóm điều trị nào: nhóm ICI có mức thay đổi TBRmax trung bình (SD) từ 1,67 (0,14) lên 1,71 (0,14); nhóm VEGFI duy trì ổn định ở mức 1,72; và nhóm phối hợp tăng nhẹ từ 1,64 (0,15) lên 1,74 (0,18), nhưng các thay đổi này không có ý nghĩa thống kê (P = 0,13). Các kết quả này nhất quán khi phân tích theo loại động mạch, sự hiện diện hay vắng mặt của vôi hóa, tiền sử bệnh xơ vữa động mạch và việc sử dụng steroid.

Phân tích miễn dịch cho thấy điều trị ICI làm thay đổi có chọn lọc các phân nhóm tế bào T, đặc biệt là các phân nhóm liên quan đến hoạt hóa và điều hòa miễn dịch; tuy nhiên, các thay đổi này được giảm bớt khi dùng đồng thời VEGFI. Đơn trị liệu VEGFI không ảnh hưởng đáng kể đến các tế bào miễn dịch lưu hành. Các dấu ấn sinh học viêm toàn thân chỉ dao động nhẹ, ngoại trừ sự gia tăng đáng chú ý của phân tử kết dính gian bào-1 (intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1) và phân tử kết dính tế bào mạch máu-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) ở bệnh nhân dùng ICI, gợi ý hoạt hóa nội mô nhưng không phải viêm động mạch rõ rệt do đại thực bào chi phối.

Nhìn chung, không ghi nhận bằng chứng về tình trạng tăng viêm mảng xơ vữa qua trung gian đại thực bào có thể phát hiện bằng hình ảnh 18F-FDG-PET ở bệnh nhân được điều trị bằng ICI, VEGFI hoặc phối hợp trong 24 tuần. Những thay đổi dấu ấn sinh học được quan sát cho thấy có liên quan nhiều hơn đến đường tín hiệu nội mô và huyết khối, thay vì cơ chế mất ổn định mảng xơ vữa viêm kinh điển.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này cung cấp những hiểu biết cơ chế quan trọng về tác động lên mạch máu của liệu pháp miễn dịch ung thư và điều trị chống tạo mạch. Mặc dù dữ liệu lâm sàng trước đây đã liên hệ ICI với sự gia tăng các biến cố tim mạch, việc không phát hiện được viêm đại thực bào ở động mạch trên hình ảnh 18F-FDG-PET có độ nhạy cao đặt ra thách thức đối với giả định rằng tăng tốc viêm mảng xơ vữa là cơ chế chính. Thay vào đó, sự gia tăng mức độ khiêm tốn của các phân tử kết dính gợi ý rối loạn chức năng nội mô và tăng nguy cơ huyết khối như các con đường thay thế. Việc ICI điều biến khác biệt các phân nhóm tế bào T và hiện tượng này bị làm giảm khi phối hợp VEGFI càng làm tăng tính phức tạp, gợi ý các tương tác điều hòa miễn dịch cần được nghiên cứu thêm.

Các kết quả này phù hợp với y văn gần đây cho rằng ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có thể thúc đẩy một môi trường miễn dịch-huyết khối hơn là viêm xơ vữa cổ điển, qua đó nhấn mạnh nhu cầu theo dõi tim mạch tập trung vào các dấu ấn sinh học của nội mô và đông máu. Thiết kế tiến cứu, kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh tiên tiến và phân tích kiểu hình miễn dịch tích hợp là những điểm mạnh quan trọng của nghiên cứu, mặc dù cỡ mẫu hạn chế và thời gian theo dõi tương đối ngắn đòi hỏi cần diễn giải thận trọng và được xác nhận ở các đoàn hệ lớn hơn.

Kết luận

Ở các bệnh nhân ung thư có đặc điểm lâm sàng điển hình, đang được điều trị bằng ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, ức chế VEGF hoặc liệu pháp phối hợp, không ghi nhận tăng viêm động mạch trên 18F-FDG-PET/CT tại thời điểm 24 tuần. Các dấu ấn miễn dịch và viêm trong tuần hoàn thay đổi rất ít, chỉ ghi nhận tăng đơn độc các phân tử kết dính nội mô ở nhóm dùng ICI. Những phát hiện này không ủng hộ giả thuyết hoạt hóa mảng xơ vữa do đại thực bào là cơ chế chính của các biến cố atherothrombotic liên quan đến ICI, đồng thời nhấn mạnh các con đường nội mô và huyết khối là những mục tiêu nghiên cứu và dự phòng đầy hứa hẹn. Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào theo dõi tim mạch theo chiều dọc và các nghiên cứu cơ chế để tinh chỉnh phân tầng nguy cơ và chiến lược quản lý ở quần thể bệnh nhân phức tạp này.

Kinh phí và đăng ký thử nghiệm

Nghiên cứu được thực hiện trong mạng lưới bệnh viện ung thư khu vực West of Scotland và được phân tích từ tháng 6 năm 2024 đến tháng 10 năm 2025. Nguồn kinh phí cụ thể không được nêu trong tóm tắt. Chi tiết về đăng ký thử nghiệm lâm sàng không được cung cấp.

Tài liệu tham khảo

• Rankin S, MacRitchie N, et al. PET, Proteomics, and Immunophenotyping of Arterial Inflammation and Checkpoint Inhibition. JAMA Cardiol. 2026 Sep 9. PMID: 42714919.
• Gupta A, et al. Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2021;78(11):1166-1178.
• Dobrolinska M, et al. Fluid and cellular immune responses in cancer patients treated with VEGF inhibitors. OncoImmunology. 2022;11(1):e2106158.
• Libby P, et al. Inflammation and Cardiovascular Disease Mechanisms: Emerging Insights and Therapeutic Opportunities. Nat Rev Cardiol. 2023;20(1):29-50.