Những điểm nổi bật
Cendakimab đã giảm đáng kể tần suất các ngày khó nuốt so với giả dược sau 24 tuần, đạt mức giảm trung bình 6,1 ngày.
Phản ứng histologic (≤6 bạch cầu ái kiềm trên mỗi trường quang lực) đạt được ở 28,6% bệnh nhân sử dụng cendakimab một lần mỗi tuần, so với chỉ 2,2% ở nhóm giả dược.
Điểm số nghiêm trọng endoscopic đã cải thiện rõ rệt với việc điều trị bằng cendakimab, và hiệu quả duy trì qua 48 tuần điều trị.
Hồ sơ an toàn của cendakimab nhất quán với các sinh học khác nhắm vào viêm loại 2, không có sự kiện bất lợi giới hạn liều lượng được báo cáo.
Bối cảnh: Bức tranh đang thay đổi của Viêm thực quản ái kiềm
Viêm thực quản ái kiềm (EoE) không còn được coi là một bệnh hiếm gặp; nó là một rối loạn lâm sàng-mô bệnh học mạn tính, miễn dịch trung gian của thực quản ngày càng phổ biến. Đặc trưng lâm sàng bởi các triệu chứng rối loạn chức năng thực quản—nhất là khó nuốt và tắc nghẽn thức ăn—và mô bệnh học bởi viêm ái kiềm chiếm ưu thế, EoE ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống và mang nguy cơ hẹp thực quản và tái tạo mô nếu không được điều trị.
Tính chất bệnh lý của EoE dựa trên viêm loại 2, nơi interleukin-13 (IL-13) đóng vai trò trung tâm. IL-13 là cytokine chính thúc đẩy sự di chuyển của bạch cầu ái kiềm đến niêm mạc thực quản, gây biểu hiện periostin và eotaxin-3, và góp phần vào sự phá vỡ hàng rào biểu mô. Mặc dù ức chế bơm proton (PPIs), corticosteroid tại chỗ, và loại bỏ chế độ ăn uống đã là các phương pháp điều trị chính, nhiều bệnh nhân vẫn không đáp ứng hoặc tìm chúng khó duy trì lâu dài. Sự chấp thuận gần đây của dupilumab (nhắm vào tiểu đơn vị alpha của IL-4 receptor) đánh dấu sự chuyển hướng sang sinh học, nhưng vẫn còn nhu cầu lâm sàng đối với các liệu pháp có mục tiêu khác với cơ chế độc đáo, như ức chế trực tiếp IL-13.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Thử nghiệm giai đoạn 3 (NCT04753697) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, đôi mù, có đối chứng giả dược nghiêm ngặt nhằm đánh giá hiệu quả và an toàn của cendakimab ở người lớn và thanh thiếu niên (từ 12 đến 75 tuổi) mắc EoE có triệu chứng và hoạt động histologic. Bệnh nhân cần có tiền sử khó nuốt và số lượng bạch cầu ái kiềm đỉnh cao nhất của thực quản ít nhất 15 bạch cầu ái kiềm trên mỗi trường quang lực (hpf).
Các đối tượng được phân ngẫu nhiên vào một trong ba nhóm điều trị:
1. Cendakimab 360 mg một lần mỗi tuần (QW) trong 48 tuần.
2. Cendakimab 360 mg một lần mỗi tuần trong 24 tuần, sau đó 360 mg mỗi hai tuần (Q2W) từ tuần 24 đến 48.
3. Giả dược trong 48 tuần.
Thử nghiệm sử dụng chiến lược kết cục chính thứ yếu tại tuần 24: sự thay đổi từ cơ sở về số ngày khó nuốt (được đo thông qua Nhật ký Triệu chứng Hàng ngày được xác nhận) và tỷ lệ bệnh nhân đạt phản ứng histologic (được định nghĩa là số lượng bạch cầu ái kiềm đỉnh cao nhất của thực quản ≤6 eos/hpf). Các kết cục phụ bao gồm sự thay đổi trong Điểm số Tham chiếu Endoscopic Viêm thực quản ái kiềm (EREFS) và dữ liệu an toàn dài hạn lên đến 48 tuần.
Các phát hiện chính: Thành công về triệu chứng và histologic
Thử nghiệm đã tuyển chọn 430 bệnh nhân, cung cấp một tập dữ liệu vững chắc để phân tích. Tại thời điểm 24 tuần, cendakimab đã thể hiện rõ sự vượt trội hơn so với giả dược ở cả hai kết cục chính thứ yếu.
Cải thiện triệu chứng
Bệnh nhân được điều trị bằng cendakimab QW trải qua sự giảm đáng kể về tần suất khó nuốt. Sự thay đổi trung bình bình phương từ cơ sở về số ngày khó nuốt là -6,1 cho nhóm cendakimab so với -4,2 cho nhóm giả dược (P<0,001). Sự cải thiện này có ý nghĩa lâm sàng, vì việc giảm tần suất khó nuốt thường là mục tiêu chính cho bệnh nhân tìm kiếm điều trị.
Phản ứng histologic
Các kết quả histologic thậm chí còn ấn tượng hơn. Phản ứng histologic (≤6 eos/hpf) đạt được ở 28,6% bệnh nhân trong nhóm cendakimab QW, trong khi chỉ có 2,2% bệnh nhân trong nhóm giả dược đạt ngưỡng này (P<0,001). Mặc dù tỷ lệ phản ứng 28,6% có thể thấp hơn so với một số thử nghiệm sinh học khác, nhưng nó đại diện cho một cải thiện đáng kể và có ý nghĩa thống kê so với quá trình tự nhiên của bệnh dưới điều kiện giả dược.
Kết quả endoscopic và dài hạn
Đánh giá endoscopic sử dụng Điểm số Tham chiếu Endoscopic Viêm thực quản ái kiềm (EREFS)—đánh giá edema, vòng, bựa, nếp nhăn, và hẹp—cho thấy bệnh nhân được điều trị bằng cendakimab có mức giảm trung bình 5,2 điểm so với 1,2 điểm trong nhóm giả dược. Quan trọng là, hiệu quả được quan sát tại tuần 24 đã duy trì qua tuần 48 ở cả nhóm QW/QW và QW/Q2W, cho thấy cendakimab cung cấp kiểm soát bền vững về viêm và triệu chứng thực quản.
Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp
An toàn là mối quan tâm hàng đầu trong việc quản lý một bệnh mạn tính như EoE. Trong 48 tuần, tần suất các sự kiện bất lợi (AEs) cao hơn một chút ở các nhóm cendakimab (83,8% cho QW/QW và 84,6% cho QW/Q2W) so với nhóm giả dược (73,4%). Tuy nhiên, đa số các sự kiện này có mức độ nhẹ đến trung bình. Các AEs phổ biến bao gồm phản ứng tại vị trí tiêm và nhiễm trùng đường hô hấp trên, phù hợp với hồ sơ an toàn đã biết của các kháng thể đơn dòng nhắm vào đường viêm loại 2. Không có báo cáo về độc tính giới hạn liều lượng hoặc tín hiệu an toàn bất ngờ nào có thể ngăn cản việc sử dụng lâm sàng thuốc.
Bình luận chuyên gia: Ý nghĩa lâm sàng và hiểu biết cơ chế
Thành công của cendakimab củng cố giả thuyết “IL-13” trong Viêm thực quản ái kiềm. Bằng cách liên kết với IL-13 với độ亲和力高，cendakimab防止细胞因子与IL-13受体α1（IL-13Ra1）和IL-13受体α2（IL-13Ra2）相互作用。这种双重阻断可能是重要的，因为IL-13Ra2曾经被认为是诱饵受体，现在认识到在纤维化和组织重塑中具有潜在的信号传导作用。
从临床角度来看，cendakimab的引入可以为那些对IL-4/IL-13双重抑制剂没有反应或不能耐受的患者提供一个重要的替代方案。然而，临床医生需要注意的是，虽然症状改善是显著的，但达到严格histologic阈值（≤6 eos/hpf）的患者比例约为29%。这表明，尽管IL-13是一个主要驱动因素，EoE的异质性可能意味着一些患者需要更全面的阻断，或者不同表型亚群的疾病对靶向单药治疗有不同的反应。
初始每周诱导期后每两周一次（Q2W）给药计划的疗效维持也是令人鼓舞的。这可能导致长期维持治疗时患者依从性的提高和治疗负担的减少。
结论
cendakimab的III期试验代表了针对Viêm thực quản ái kiềm的精准医疗方法的一个重要进展。通过在症状、组织学和内镜外观方面显示出统计学上显著且临床上有意义的改善，cendakimab确立了其作为EoE治疗武器库中的有力候选药物的地位。随着我们朝着更加个性化的治疗格局迈进，专门针对食管炎症基本分子驱动因素的疗法将是预防长期并发症如狭窄并确保患者更好的生活质量所必需的。
资金来源和ClinicalTrials.gov
本研究由Bristol Myers Squibb资助。ClinicalTrials.gov编号：NCT04753697。
参考文献
1. Dellon ES, Charriez CM, Zhang S, et al. Cendakimab in Adults and Adolescents with Eosinophilic Esophagitis. NEJM Evid. 2025;4(10):EVIDoa2500095. doi:10.1056/EVIDoa2500095.
2. Rothenberg ME. Molecular, genetic, and cellular basis for eosinophilic esophagitis. Gastroenterology. 2020;158(4):829-843.
3. Furuta GT, Katzka DA. Eosinophilic Esophagitis. N Engl J Med. 2015;373(17):1640-1648.