Tổng quan
- Khoảng 25% phụ nữ tiền mãn kinh mắc bệnh tiểu đường tuýp 1 (T1D) có rối loạn dư thừa androgen chưa được chẩn đoán, với hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) ảnh hưởng đến một trong năm người.
- Hội chứng hyperinsulinism iatrogenic, kết quả từ việc tiêm insulin dưới da bỏ qua tuần hoàn cửa, hoạt động như một co-gonadotrophin, kích thích tiết androgen buồng trứng ở những phụ nữ nhạy cảm.
- Phụ nữ có T1D xuất hiện trước tuổi dậy thì có nguy cơ mắc PCOS cao hơn đáng kể so với những người có T1D xuất hiện sau tuổi dậy thì.
- PCOS liên quan đến T1D thường biểu hiện với mức độ lâm sàng hirsutism nhẹ hơn và nồng độ testosterone tự do thấp hơn so với PCOS không mắc bệnh tiểu đường, làm cho các chỉ số sinh hóa như androstenedione và xét nghiệm LC-MS/MS trở nên quan trọng trong chẩn đoán.
Nền tảng
Trong nhiều thập kỷ, sức khỏe sinh sản của phụ nữ mắc bệnh tiểu đường tuýp 1 (T1D) chủ yếu được xem xét thông qua góc nhìn về kết quả thai kỳ và kiểm soát đường huyết. Tuy nhiên, bằng chứng mới xuất hiện cho thấy mối giao thoa sâu sắc giữa liệu pháp insulin và trục nội tiết-sinh sản. Trong trạng thái sinh lý, insulin được tiết vào tĩnh mạch cửa, cho phép gan loại bỏ một phần đáng kể trước khi nó đến tuần hoàn hệ thống. Trong T1D, việc tiêm insulin dưới da dẫn đến hyperinsulinism hệ thống. Vì buồng trứng vẫn nhạy cảm với tác dụng kích thích của insulin—hoạt động như một co-gonadotrophin cùng với hormone luteinizing (LH)—hyperinsulinism iatrogenic này có thể kích thích tế bào theca tăng sản androgen.
Mặc dù có những nghi ngờ lâm sàng, tỷ lệ thực sự của dư thừa androgen trong dân số này đã khó khăn để lượng hóa trong lịch sử do sự khác biệt về phương pháp trong các xét nghiệm androgen và tiêu chuẩn chẩn đoán thay đổi. Các nghiên cứu chất lượng cao gần đây sử dụng phổ khối và tiêu chuẩn hóa kiểu gen hiện nay đã làm rõ rằng dư thừa androgen không phải là biến chứng hiếm gặp mà là một đặc điểm thường xuyên, thường bị bỏ qua trong cảnh quan lâm sàng của T1D.
Nội dung chính
Tỷ lệ mắc và sự đa dạng về kiểu gen toàn cầu
Dữ liệu cắt ngang gần đây cung cấp ước tính mạnh mẽ về gánh nặng bệnh tật. Bayona Cebada et al. (2025) đã chứng minh rằng các rối loạn hyperandrogenic (bao gồm PCOS, hyperandrogenism nguyên phát, và hirsutism nguyên phát) xuất hiện ở 26% phụ nữ tiền mãn kinh mắc T1D. Cụ thể, 20% đáp ứng đủ tiêu chí chẩn đoán Rotterdam cho PCOS. Điều này phù hợp với các kết quả sớm từ các nhóm địa lý khác nhau: một nghiên cứu Mexico năm 2023 báo cáo tỷ lệ mắc lên tới 39% (Arch Med Res 2023), trong khi một nghiên cứu từ Ấn Độ quan sát thấy tỷ lệ mắc 27% (Endocrine 2023).
Kiểu gen “điển hình”—kết hợp giữa hyperandrogenism và rối loạn rụng trứng—vẫn là biểu hiện phổ biến nhất trong T1D. Tuy nhiên, phụ nữ mắc T1D thường biểu hiện các dấu hiệu lâm sàng nhẹ hơn, chẳng hạn như điểm Ferriman-Gallwey thấp hơn, so với phụ nữ không mắc bệnh tiểu đường có PCOS cùng độ tuổi và BMI. Sự tinh vi này thường khiến các rối loạn này bị bỏ qua trong các lần theo dõi bệnh tiểu đường thường xuyên.
Tác động sinh lý học của insulin và thời gian bắt đầu tuổi dậy thì
Yếu tố quan trọng trong sự phát triển của PCOS trong T1D là thời điểm khởi phát bệnh. Nghiên cứu nhất quán cho thấy phụ nữ phát triển T1D trước tuổi dậy thì có nguy cơ cao nhất. Bayona Cebada et al. phát hiện rằng 73% phụ nữ mắc T1D có PCOS có khởi phát trước tuổi dậy thì, so với chỉ 46% ở những người không có PCOS. Giả thuyết là tiếp xúc với mức insulin hệ thống cao trong quá trình trưởng thành quan trọng của trục hypothalamic-pituitary-ovarian (HPO) trong tuổi dậy thì có thể thay đổi vĩnh viễn độ nhạy cảm của buồng trứng và các con đường steroidogenic.
Ngoài ra, liều insulin hàng ngày tổng cộng dường như là yếu tố sinh học thúc đẩy. Trong nhiều nghiên cứu, phụ nữ mắc T1D và PCOS cần liều insulin cao hơn đáng kể mỗi kilogram cân nặng so với những người không có PCOS. Điều này gợi ý một vòng luẩn quẩn: mức insulin cao thúc đẩy sản xuất androgen buồng trứng, trong khi hyperandrogenism kết quả có thể làm tăng thêm tình trạng đề kháng insulin ngoại biên, đòi hỏi liều insulin ngoại sinh cao hơn.
Xét nghiệm sinh hóa và tiến bộ trong chẩn đoán
Chẩn đoán hyperandrogenism trong T1D đã bị cản trở bởi sự không chính xác của các xét nghiệm miễn dịch truyền thống ở phạm vi testosterone thấp. Việc áp dụng sắc ký lỏng-nhiệt phân tích phổ khối (LC-MS/MS) đã cách mạng hóa lĩnh vực này.
Bằng chứng cho thấy androstenedione có thể là chỉ số sinh hóa nhạy cảm hơn so với testosterone tổng cộng để xác định PCOS trong dân số T1D. Một nghiên cứu năm 2018 (Hum Reprod 2018) đã nhấn mạnh rằng mặc dù mức testosterone tự do có thể chỉ tăng vừa phải, mức androstenedione đã phân biệt hiệu quả các kiểu gen lâm sàng. Ngoài ra, hormone chống Müller (AMH) đã được xác định là chỉ số đáng tin cậy về dự trữ buồng trứng và cấu trúc đa nang buồng trứng ở những bệnh nhân này, mặc dù mức độ của nó dường như có mối tương quan ngược với liều insulin hàng ngày tổng cộng trong một số mô hình đa biến.
Các sự kết hợp giữa chuyển hóa và viêm
T1D và PCOS đều góp phần tạo ra trạng thái viêm. Tuy nhiên, các nghiên cứu thăm dò gần đây (Sci Rep 2025) cho thấy béo phì và các yếu tố của hội chứng chuyển hóa là những yếu tố thúc đẩy chủ đạo của viêm (tăng IL-6 và CRP) hơn là chẩn đoán PCOS trong nhóm T1D.
Từ góc độ mạch máu, mặc dù cả T1D và PCOS đều là các yếu tố nguy cơ độc lập cho xơ vữa động mạch sớm, dữ liệu hiện tại (Pol Arch Intern Med 2017) cho thấy sự hiện diện của PCOS không tăng đáng kể bệnh mạch máu tiềm ẩn (đo bằng CIMT hoặc FMD) vượt quá nguy cơ đã được T1D gây ra ở phụ nữ trẻ, cân nặng bình thường. Tuy nhiên, nguy cơ tích lũy dài hạn của hai tình trạng này vẫn là đối tượng của các cuộc điều tra theo dõi dài hạn đang diễn ra.
Bằng chứng về các lớp thuốc điều trị: Metformin và can thiệp lối sống
Mặc dù insulin là phương pháp điều trị chính cho T1D, các liệu pháp bổ trợ cho hyperandrogenism đã được nghiên cứu. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát ở thanh thiếu niên mắc T1D (Horm Res Paediatr 2013) đã cho thấy metformin có thể làm giảm đáng kể androgen huyết thanh, bao gồm testosterone và androstenedione. Tuy nhiên, những cải thiện sinh hóa này không luôn chuyển hóa thành những thay đổi lâm sàng đáng kể về hirsutism hoặc tỷ lệ rụng trứng trong các giai đoạn nghiên cứu ngắn hạn.
Béo phì vẫn là yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh đáng kể nhất. Các nghiên cứu theo dõi dài hạn dựa trên dân số (Clin Endocrinol 2020) đã chứng minh rằng béo phì tăng gấp 4 lần nguy cơ mắc PCOS ở phụ nữ mắc T1D. Do đó, quản lý cân nặng không chỉ là mục tiêu tim mạch mà còn là can thiệp chính về sức khỏe sinh sản trong dân số này.
Bình luận chuyên gia
Việc nhận ra rằng 25% phụ nữ mắc T1D có dư thừa androgen chưa được chẩn đoán đại diện cho một khoảng cách đáng kể trong thực hành lâm sàng hiện tại. Hầu hết các hướng dẫn về bệnh tiểu đường tập trung rất nhiều vào việc phòng ngừa các biến chứng vi mạch và đại mạch, thường đưa sức khỏe sinh sản vào tư vấn tiền thai kỳ.
Các bác sĩ lâm sàng phải nhận ra rằng “PCOS trong T1D” có thể là một thực thể lâm sàng riêng biệt, đôi khi được gọi là kiểu gen “Đái tháo đường tuýp 1.5” khi bao gồm các đặc điểm của đề kháng insulin và rối loạn lipid. Thách thức chẩn đoán là thực sự: vì những phụ nữ này đã đang điều trị insulin cường độ cao, các chỉ số chuyển hóa truyền thống của PCOS (như HOMA-IR) ít hữu ích hơn. Chẩn đoán phải dựa trên chỉ số nghi ngờ cao về rối loạn chu kỳ kinh nguyệt và dấu hiệu da tinh vi, sau đó là xét nghiệm sinh hóa chất lượng cao.
Một khu vực tranh cãi vẫn còn là tính nhân quả của hyperinsulinism iatrogenic. Mặc dù lý thuyết co-gonadotrophin mạnh mẽ, thực tế là không phải tất cả phụ nữ mắc T1D đều phát triển PCOS cho thấy sự di truyền. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định các biến thể di truyền khiến một số phụ nữ nhạy cảm hơn với tác động của insulin hệ thống đối với buồng trứng. Ngoài ra, vai trò của các hệ thống giao phối hiện đại (như máy bơm đóng vòng) trong việc có thể giảm hyperinsulinism hệ thống và tác động của nó đối với tỷ lệ mắc PCOS là một lĩnh vực nghiên cứu dịch chuyển đầy hứa hẹn.
Kết luận
Các rối loạn dư thừa androgen là một gánh nặng comorbid lớn, nhưng hầu như bị ẩn, trong dân số T1D. Với một trong bốn phụ nữ tiền mãn kinh bị ảnh hưởng, việc sàng lọc thường quy về rối loạn chu kỳ kinh nguyệt và dấu hiệu lâm sàng của hyperandrogenism nên được tích hợp vào chăm sóc T1D tiêu chuẩn. Việc phát hiện sớm đặc biệt quan trọng đối với những người có bệnh khởi phát trước tuổi dậy thì và những người đang đấu tranh với béo phì. Bằng cách giải quyết các rối loạn sinh sản này, các bác sĩ có thể giảm thiểu các rủi ro lâu dài của vô sinh, rụng trứng mạn tính và suy giảm chuyển hóa, cuối cùng cải thiện sức khỏe toàn diện và chất lượng cuộc sống cho phụ nữ mắc bệnh tiểu đường tuýp 1.
Tài liệu tham khảo
- Bayona Cebada A, et al. Androgen excess disorders remain undiagnosed in one of every four premenopausal women with Type 1 diabetes. Hum Reprod Open. 2025;2025(3):hoaf048. PMID: 40747135.
- Nattero-Chávez L, et al. Hirsutism and Polycystic Ovarian Morphology are the Most Frequent Components of Polycystic Ovary Syndrome in Women with Type 1 Diabetes. Arch Med Res. 2023;54(7):102895. PMID: 37866088.
- Suman V, et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome and its clinical and hormonal profile in young females with type 1 diabetes mellitus. Endocrine. 2023;82(2):303-310. PMID: 37615813.
- Thong EP, et al. Obesity, menstrual irregularity and polycystic ovary syndrome in young women with type 1 diabetes: A population-based study. Clin Endocrinol (Oxf). 2020;93(5):564-571. PMID: 32640055.
- Codner E, et al. Metformin for the treatment of hyperandrogenism in adolescents with type 1 diabetes mellitus. Horm Res Paediatr. 2013;80(5):343-9. PMID: 24280743.
- O’Reilly MW, et al. Measurement of selected androgens using liquid chromatography-tandem mass spectrometry in reproductive-age women with Type 1 diabetes. Hum Reprod. 2018;33(9):1727-1734. PMID: 30020477.