Điểm nổi bật
- Thử nghiệm Bridge to HOPE (NCT05045794) đã xác lập ưu thế của HOPE hạ thân nhiệt oxy hóa qua tĩnh mạch cửa ở giai đoạn cuối thiếu máu cục bộ so với bảo quản lạnh tĩnh lặng (SCS), làm giảm rối loạn chức năng mảnh ghép sớm (EAD) từ 37,3% xuống 20,2%.
- Điều trị HOPE giúp rút ngắn thời gian nằm viện và cải thiện điểm chức năng chuyển hóa (MEAF) ở người nhận mảnh ghép từ người hiến theo tiêu chuẩn mở rộng (ECD).
- Ngoài chức năng sớm, HOPE còn cải thiện bài tiết lipid mật và giảm độc tính của acid mật, qua đó có thể làm giảm hẹp đường mật không nối miệng nối (NAS) về dài hạn.
- Bằng chứng mới nổi cho thấy HOPE có đặc tính điều hòa miễn dịch, làm tăng tế bào T điều hòa đặc hiệu với người hiến và có thể làm giảm tái phát ung thư biểu mô tế bào gan (HCC).
Bối cảnh
Ghép gan (LT) vẫn là phương pháp điều trị xác định đối với bệnh gan giai đoạn cuối và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Tuy nhiên, tình trạng thiếu hụt mạn tính các cơ quan hiến tặng chất lượng cao đã buộc phải gia tăng sử dụng mảnh ghép từ người hiến theo tiêu chuẩn mở rộng (ECD), bao gồm hiến tạng sau ngừng tuần hoàn (DCD) và các mảnh ghép từ người hiến sau chết não lớn tuổi hơn (DBD). Các cơ quan “biên giới” này có tính nhạy cảm cao hơn đáng kể với tổn thương thiếu máu cục bộ – tái tưới máu (IRI), biểu hiện trên lâm sàng bằng rối loạn chức năng mảnh ghép sớm (EAD), mất chức năng nguyên phát (PNF) và các biến chứng đường mật dài hạn như hẹp đường mật không nối miệng nối (NAS).
Bảo quản lạnh tĩnh lặng truyền thống (SCS) là một phương pháp bảo tồn thụ động, không thể khắc phục tình trạng thiếu hụt năng lượng chuyển hóa và tổn thương ty thể xảy ra trong thời gian thiếu máu cục bộ ấm và lạnh. Tưới máu máy oxy hóa hạ thân nhiệt (HOPE) đã nổi lên như một chiến lược bảo tồn động, được thiết kế để “nạp lại” trạng thái năng lượng của tế bào (nồng độ adenosine triphosphate) và giảm bùng phát stress oxy hóa khi tái tưới máu. Mặc dù các nghiên cứu tại châu Âu trước đây đã gợi ý lợi ích, giá trị lâm sàng của HOPE qua tĩnh mạch cửa trong bối cảnh ghép tạng tại Hoa Kỳ—nơi có thời gian vận chuyển dài hơn và đặc điểm người hiến khác biệt—chỉ mới được chứng minh một cách chắc chắn sau khi hoàn tất các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên quy mô lớn gần đây.
Nội dung chính
Thử nghiệm Bridge to HOPE: nghiên cứu đa trung tâm mang tính bước ngoặt tại Hoa Kỳ
Thử nghiệm Bridge to HOPE (Reich và cs., JAMA Surgery 2026) đánh dấu một sự chuyển dịch quan trọng trong thực hành ghép tạng tại Hoa Kỳ. Nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở này tuyển chọn 219 người nhận gan từ người hiến theo tiêu chuẩn mở rộng (cả DBD và DCD) tại 15 trung tâm ở Hoa Kỳ. Nghiên cứu áp dụng cách tiếp cận “back-to-base”, trong đó gan được vận chuyển bằng SCS rồi sau đó được tưới máu HOPE qua tĩnh mạch cửa ít nhất 2 giờ trước khi ghép, sử dụng hệ thống VitaSmart.
Tiêu chí đánh giá hiệu quả chính là EAD, thấp hơn đáng kể ở nhóm HOPE (20,2%) so với nhóm SCS (37,3%), đạt cả tính không kém hơn và tính vượt trội (P = .005). Ngoài ra, điểm Model for Early Allograft Function (MEAF) được cải thiện có ý nghĩa ở nhóm HOPE (4,28 so với 4,82; P = .03). Hiệu quả lâm sàng cũng được cải thiện, với hazard ratio 1,32 cho thời gian nằm viện ngắn hơn, nghiêng về nhóm HOPE (P = .04). Mặc dù sống còn sau 1 năm tương đương nhau, các phân tích hậu kiểm cho thấy số biến chứng nặng (Clavien-Dindo ≥IIIa) giảm và tình trạng mất mảnh ghép do NAS thấp hơn ở các mảnh ghép được điều trị bằng HOPE.
Bằng chứng toàn cầu và các thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng so sánh
Các kết quả từ Hoa Kỳ tương đồng với thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng đa trung tâm tại Pháp (NCT03929523) được công bố trên Am J Transplant (2025/2026). Trong nghiên cứu này trên 262 mảnh ghép ECD-DBD, HOPE làm giảm EAD từ 30,5% ở nhóm chứng SCS xuống 17,6% (P = .01). Đáng chú ý, người nhận lớn tuổi nhận các mảnh ghép có thời gian thiếu máu cục bộ lạnh dài (>6 giờ) dường như hưởng lợi nhiều nhất, với mức giảm biến chứng nặng từ 72% xuống 26% (P = .005). Một thử nghiệm châu Âu khác tập trung vào người hiến DBD thông thường (Ann Surg 2023) cho thấy, mặc dù việc áp dụng thường quy ở người hiến nguy cơ thấp có thể không cần thiết, nhưng lợi ích lại nổi bật rõ rệt ở người hiến nguy cơ cao (Donor Risk Index >1.70).
Hiểu biết về cơ chế: bảo vệ đường mật và phục hồi chuyển hóa
Một trong những lợi ích sâu sắc nhất của HOPE là tác động lên hệ thống đường mật. Tế bào biểu mô đường mật (cholangiocyte) rất nhạy cảm với IRI. Nghiên cứu công bố trên JHEP Reports (2025) sử dụng phân tích khối phổ thành phần mật cho thấy các gan được điều trị bằng HOPE có bài tiết lipid mật tốt hơn và tỷ lệ acid mật/phosphatidylcholine trong mật thấp hơn. Bằng cách thúc đẩy bình thường hóa nồng độ acid mật huyết thanh và giảm tích lũy trong gan, HOPE đóng vai trò như một hàng rào bảo vệ chống lại độc tính acid mật, vốn là yếu tố chủ đạo thúc đẩy sự hình thành NAS.
Hơn nữa, các mô hình DCD trên lợn (Am J Transplant 2026) đã so sánh các thời điểm tưới máu khác nhau và cho thấy HOPE cuối thiếu máu cục bộ và HOPE liên tục vượt trội hơn HOPE khởi đầu sớm trong việc tăng thanh thải lactate, bảo vệ chức năng ty thể và giảm giải phóng các cytokine viêm.
Tác động điều hòa miễn dịch và ung thư học
Nghiên cứu chuyển dịch gần đây (Liver Transpl 2025) đã xác định rằng HOPE làm thay đổi đáng kể tính sinh miễn dịch của gan người hiến. Người nhận mảnh ghép được điều trị bằng HOPE có tỷ lệ cao hơn của tế bào T điều hòa CD4+FOXP3+CD127lo đặc hiệu với người hiến (Tregs) và giảm phản ứng miễn dịch đồng loài của tế bào T CD8+ sau 3 tháng ghép. Sự tái điều chỉnh ở mức phân tử này có thể giải thích tỷ lệ thải ghép thấp hơn được ghi nhận trong nhiều đoàn hệ.
Đáng chú ý hơn, nghiên cứu HOPE-REAL (JHEP Rep 2026) gợi ý một lợi ích về ung thư học. Trong một đoàn hệ ghép cặp gồm 599 bệnh nhân HCC, tỷ lệ tái phát chỉ là 6,9% ở nhóm gan được điều trị bằng HOPE. So với một đoàn hệ ngoại vi không được tưới máu, người nhận mảnh ghép HOPE có sống còn toàn bộ 5 năm cao hơn đáng kể (84% so với 74%; P = .034). Thử nghiệm HOPE4Cancer đang diễn ra (NCT06717919) hiện đang khảo sát liệu việc giảm vi môi trường tiền viêm của mảnh ghép có trực tiếp ức chế sự gieo rắc tế bào ung thư và tái phát hay không.
Bình luận của chuyên gia
Khối bằng chứng hiện tại đánh dấu sự kết thúc của kỷ nguyên “chỉ SCS” đối với các mảnh ghép gan biên giới. Các chuyên gia nhấn mạnh rằng mô hình tưới máu tĩnh mạch cửa “back-to-base” có tính thực tiễn cao. Khác với tưới máu máy ở thân nhiệt bình thường (NMP), vốn thường đòi hỏi thiết bị chuyên dụng và đội ngũ phải di chuyển đến nơi hiến tạng để “chạy cơ quan”, HOPE có thể được khởi động tại trung tâm ghép trong khi tiến hành cắt gan người nhận. Điều này giúp giảm tối đa độ phức tạp hậu cần và chi phí, đồng thời tối đa hóa khoảng thời gian phục hồi chuyển hóa.
Tuy nhiên, vẫn còn tranh luận về thời gian tưới máu tối ưu. Mặc dù 2 giờ là chuẩn thường dùng, một số trung tâm đang khảo sát thời gian dài hơn để phù hợp với lịch phẫu thuật. Hơn nữa, dù HOPE qua tĩnh mạch cửa rất hiệu quả, tranh luận vẫn tiếp tục về việc liệu tưới máu kép (tĩnh mạch cửa và động mạch gan) có mang lại lợi ích cộng thêm cho các mảnh ghép DCD hay không, đặc biệt trong việc giảm NAS. Các hướng dẫn hiện nay bắt đầu phản ánh các kết quả thử nghiệm này, với sự chuyển dịch mô hình theo hướng coi tưới máu máy là “tiêu chuẩn vàng” mới cho bảo tồn cơ quan ECD.
Kết luận
Tưới máu oxy hóa hạ thân nhiệt đã chuyển từ một khái niệm thực nghiệm sang một can thiệp đã được xác thực về mặt lâm sàng và có tính thực tiễn, trực tiếp giải quyết thách thức của tổn thương thiếu máu cục bộ – tái tưới máu trong ghép gan. Thử nghiệm Bridge to HOPE cung cấp bằng chứng निर्ण định cần thiết cho việc áp dụng rộng rãi tại Hoa Kỳ, chứng minh rằng ngay cả tưới máu tĩnh mạch cửa cuối thiếu máu cục bộ đơn giản cũng có thể cải thiện đáng kể chức năng mảnh ghép sớm và quá trình hồi phục của người bệnh. Các nghiên cứu tương lai nhiều khả năng sẽ tập trung vào tiềm năng của HOPE như một nền tảng đưa thuốc (ví dụ: hấp phụ cytokine như đã thấy trong các nghiên cứu thí điểm) và tác động dài hạn lên kết cục ung thư học. Hiện nay, HOPE là công cụ quan trọng trong việc mở rộng nguồn tạng hiến và bảo đảm an toàn cho ghép theo tiêu chuẩn mở rộng.
Tài liệu tham khảo
- Reich DJ, et al. Portal-Venous Hypothermic Oxygenated Perfusion for Liver Transplant: A Randomized Clinical Trial. JAMA surgery. 2026; PMID: 42201712.
- Schlegel A, et al. Long-term outcomes after hypothermic oxygenated machine perfusion and transplantation of 1,202 donor livers in a real-world setting (HOPE-REAL study). J Hepatol. 2025;82(1):97-106. PMID: 38969242.
- Muller X, et al. A French multicenter randomized controlled trial of hypothermic oxygenated perfusion in extended criteria donor liver transplantation. Am J Transplant. 2026;26(3):607-620. PMID: 41110608.
- Boteon YL, et al. Effects of hypothermic oxygenated machine perfusion on bile composition after liver transplantation – Findings from a randomized controlled trial. JHEP Rep. 2025;8(2):101647. PMID: 41551407.
- Czigany Z, et al. Hypothermic oxygenated machine perfusion influences the immunogenicity of donor livers in humans. Liver Transpl. 2025;31(3):311-322. PMID: 39172015.