Phân chia dòng tế bào tạo máu và mối liên quan đến hội chứng giải phóng cytokine nặng ở bệnh nhân điều trị bằng liệu pháp tế bào T CAR

Nhấn mạnh

1. Trong số bệnh nhân điều trị bằng liệu pháp tế bào T CAR nhắm vào CD19 hoặc BCMA cho bệnh bạch cầu không Hodgkin (NHL) hoặc đa u tủy (MM), 24% có phân chia dòng tế bào tạo máu (CH) trước khi truyền dịch.

2. Sự hiện diện của đột biến CH liên quan đến nguy cơ tăng đáng kể phát triển hội chứng giải phóng cytokine nặng (CRS cấp độ ≥2).

3. CH không liên quan đến hội chứng độc tính thần kinh liên quan đến tế bào hiệu ứng miễn dịch (ICANS), tỷ lệ sống thọ không tiến triển (PFS) hoặc tỷ lệ sống thọ tổng thể (OS) sau một năm.

4. CH tiền điều trị có thể phục vụ như một dấu sinh học dự đoán mức độ nghiêm trọng của CRS, cho phép các chiến lược dự phòng cá nhân hóa.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Liệu pháp tế bào T CAR nhắm vào CD19 hoặc kháng nguyên chín muồi tế bào B (BCMA) đã thay đổi cách điều trị cho bệnh bạch cầu không Hodgkin tái phát hoặc kháng trị (NHL) và đa u tủy (MM). Mặc dù có hiệu quả điều trị ấn tượng, liệu pháp tế bào T CAR thường gặp phải các độc tính viêm như hội chứng giải phóng cytokine (CRS) và hội chứng độc tính thần kinh liên quan đến tế bào hiệu ứng miễn dịch (ICANS). Các độc tính này có thể từ nhẹ đến đe dọa tính mạng, thường yêu cầu quản lý tích cực. Ngoài ra, bệnh nhân có thể trải qua tình trạng giảm bạch cầu kéo dài sau khi truyền dịch tế bào T CAR, ảnh hưởng tiêu cực đến kết quả và chất lượng cuộc sống.

Sự viêm trước và sau khi truyền dịch tế bào T CAR được công nhận là một yếu tố đóng góp chính vào các độc tính này. Phân chia dòng tế bào tạo máu (CH), được định nghĩa bằng sự mở rộng dòng của tế bào gốc tạo máu mang đột biến somatic, ngày càng được công nhận về vai trò của nó trong viêm hệ thống. Các đột biến liên quan đến CH, như những đột biến trong gen DNMT3A, đã được chứng minh là tăng cường các con đường inflammasome và thúc đẩy phản ứng viêm. Tuy nhiên, mối quan hệ giữa CH tồn tại trước đó và các độc tính liên quan đến liệu pháp tế bào T CAR, bao gồm CRS, ICANS và giảm bạch cầu kéo dài, chưa được xác định rõ ràng.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu nhóm hồi cứu này bao gồm 62 bệnh nhân mắc NHL hoặc MM được điều trị bằng liệu pháp tế bào T CAR nhắm vào CD19 hoặc BCMA từ năm 2017 đến 2022 tại Thành phố Hy Vọng. Quan trọng là, nhóm này chủ yếu chưa từng điều trị ghép tủy, cung cấp một quần thể tương đối đồng nhất về việc tiếp xúc với liệu pháp trước đó.

Tế bào máu ngoại vi hạt nhân (PBMCs) trước khi truyền dịch tế bào T CAR (94% được thu thập trong vòng 30 ngày trước khi truyền dịch tế bào T CAR) được sử dụng để chiết xuất ADN bằng bộ kit QIAamp DNA Mini (Qiagen). Phân tích trình tự sâu có mục tiêu được thực hiện trên bảng gen 108 gen đã biết chứa đột biến liên quan đến CH, với độ phủ trình tự 1000x. Phân chia dòng tế bào tạo máu được định nghĩa là sự hiện diện của đột biến somatic gây bệnh với tần suất alen biến dị (VAF) ≥2%.

Các mô hình hồi quy logistic đa biến đã đánh giá mối liên quan giữa sự hiện diện của CH và các kết quả lâm sàng chính, bao gồm mức độ tối đa của CRS và ICANS (được đánh giá theo tiêu chuẩn chuẩn), sự phục hồi bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) vào ngày +30 và +60, và các kết quả lâm sàng bao gồm tỷ lệ sống thọ không tiến triển sau một năm (PFS) và tỷ lệ sống thọ tổng thể (OS). Các biến cố bao gồm tuổi khi điều trị tế bào T CAR, ANC cơ bản, giới tính, chủng tộc, điểm CAR-HEMATOTOX, mức độ lactate dehydrogenase (LDH), việc sử dụng liệu pháp hỗ trợ và số lượng liệu pháp trước đó.

Kết quả chính

Trong số 62 bệnh nhân được nghiên cứu, 15 (24%) có ít nhất một đột biến CH gây bệnh trước khi truyền dịch tế bào T CAR. Trong số này, đột biến DNMT3A phổ biến nhất, và một phần (29%) các đột biến được phát hiện có VAF vượt quá 10%, chỉ ra gánh nặng dòng đáng kể. Đáng chú ý, 13% bệnh nhân đột biến có hai hoặc nhiều đột biến CH cùng lúc.

Bệnh nhân có CH có tỷ lệ mắc CRS cấp độ ≥2 cao hơn đáng kể so với những bệnh nhân không có CH (60% so với 28%, p = 0.03). Phân tích đa biến đã xác nhận mối liên quan, đưa ra tỷ lệ odds (OR) là 3.9 (khoảng tin cậy 95% [CI] 1.2–13.2, p = 0.027). Điều này cho thấy sự hiện diện của CH gần như gấp bốn lần nguy cơ mắc CRS nặng.

ANC cơ bản cao hơn ở nhóm CH và có liên quan đến sự phục hồi ANC chậm (p = 0.02). Tuy nhiên, sau khi điều chỉnh cho ANC cơ bản, tình trạng CH không ảnh hưởng đáng kể đến sự phục hồi bạch cầu trung tính chậm vào ngày +30 hoặc +60 (OR điều chỉnh 0.37, CI 95% 0.09–1.5, p = 0.17), cho thấy các yếu tố khác đóng góp vào tình trạng giảm bạch cầu kéo dài.

Không tìm thấy mối liên quan thống kê đáng kể giữa CH và sự xuất hiện hoặc mức độ nghiêm trọng của ICANS, cũng như không có sự khác biệt về PFS hoặc OS sau một năm giữa nhóm CH và nhóm không CH.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này làm sáng tỏ một mối liên quan mới giữa phân chia dòng tế bào tạo máu và mức độ nghiêm trọng của hội chứng giải phóng cytokine trong bối cảnh liệu pháp tế bào T CAR. Các kết quả này là hợp lý về mặt sinh học dựa trên bằng chứng trước đây rằng các đột biến CH tăng cường hoạt động inflammasome và sản xuất cytokine viêm, có thể chuẩn bị cho bệnh nhân phản ứng miễn dịch quá mức khi truyền dịch tế bào T CAR.

Mặc dù CH không dường như ảnh hưởng đến độc tính thần kinh hoặc kết quả sống thọ trong một năm, nhưng tác động của nó lên mức độ nghiêm trọng của CRS có thể có ý nghĩa lâm sàng quan trọng. CRS là một nguyên nhân chính gây ra bệnh tật và sử dụng tài nguyên sau liệu pháp tế bào T CAR, và nhận biết bệnh nhân có nguy cơ cao hơn có thể hướng dẫn giám sát phân loại hoặc dự phòng—như sử dụng sớm đối kháng thụ thể IL-6 hoặc corticosteroids.

Có những hạn chế, bao gồm kích thước mẫu vừa phải và thiết kế hồi cứu. Sự thiếu liên quan với các điểm cuối sống thọ có thể phản ánh kích thước mẫu hoặc sự đa dạng của bệnh lý cơ bản. Sự chiếm ưu thế của bệnh nhân chưa từng điều trị ghép tủy phân biệt nhóm này khỏi nhiều nghiên cứu tế bào T CAR và có thể ảnh hưởng đến khả năng áp dụng rộng rãi. Ngoài ra, các hướng dẫn đã xuất bản hiện không bao gồm CH là yếu tố nguy cơ cho CRS, nhấn mạnh tính mới và cần xác minh các kết quả này.

Nghiên cứu dịch chuyển tương lai nên điều tra các con đường cơ chế liên kết tế bào myeloid đột biến CH với sự phát triển của cơn bão cytokine, có thể xác định các mục tiêu điều trị mới. Các nhóm lớn hơn có thiết kế triển vọng nên xác minh CH là dấu sinh học và đánh giá xem các can thiệp dự phòng dựa trên tình trạng CH có cải thiện an toàn tế bào T CAR mà không làm giảm hiệu quả hay không.

Kết luận

Phân chia dòng tế bào tạo máu là một phát hiện phổ biến ở bệnh nhân mắc NHL hoặc MM đang điều trị bằng liệu pháp tế bào T CAR nhắm vào CD19 hoặc BCMA và có liên quan độc lập với nguy cơ cao hơn mắc hội chứng giải phóng cytokine nặng. Việc xác định CH trước khi truyền dịch tế bào T CAR có thể phục vụ như một dấu sinh học quan trọng để phân loại nguy cơ CRS, hướng dẫn quyết định lâm sàng về giám sát và các chiến lược dự phòng để giảm thiểu độc tính. Các nghiên cứu xác minh đang diễn ra và các điều tra cơ chế sẽ rất quan trọng để tích hợp việc đánh giá CH vào quy trình làm việc lâm sàng của tế bào T CAR và tối ưu hóa kết quả bệnh nhân.

Tham khảo

Goldsmith SR, Shouse G, Wong FL, Bosworth A, Iukuridze A, Chen S, Rhee JW, Mei M, Htut M, Janakiram M, Forman SJ, Pillai R, Budde LE, Armenian SH. Phân chia dòng tế bào tạo máu liên quan đến hội chứng giải phóng cytokine nặng ở bệnh nhân điều trị bằng liệu pháp tế bào T CAR (CART). Transplant Cell Ther. 2024 Sep;30(9):927.e1-927.e9. doi: 10.1016/j.jtct.2024.06.008. Epub 2024 Jun 11. PMID: 38871057.