Những điểm nổi bật
1. Sự hoạt hóa JNK2 ở tim xuất hiện như một nút kết nối quan trọng tích hợp các tín hiệu viêm từ ruột rò rỉ (TNF-α, IL-17A, LPS) để thúc đẩy rung nhĩ.
2. Ba mô hình chuột khác biệt (lão hóa, gõ giảm gen occludin, thấm đường ruột do hóa chất gây ra) đều thể hiện các khuyết tật xử lý canxi loạn nhịp do JNK2 trung gian.
3. Việc phục hồi tính toàn vẹn của hàng rào ruột hoặc ức chế chọn lọc JNK2 đã giảm khả năng mắc rung nhĩ, đề xuất các mục tiêu có thể hành động lâm sàng.
Nền tảng
Rung nhĩ ảnh hưởng đến hơn 33 triệu người trên toàn cầu, với tỷ lệ mắc tăng gấp đôi mỗi thập kỷ sau tuổi 50. Mặc dù các yếu tố nguy cơ truyền thống như tăng huyết áp và bệnh tim cấu trúc được công nhận rộng rãi, nhưng chính sự lão hóa mang lại nguy cơ độc lập mắc rung nhĩ không giải thích được bằng các bệnh kèm theo này. Nghiên cứu này giải quyết một khoảng trống kiến thức quan trọng bằng cách điều tra cách các thay đổi đường tiêu hóa liên quan đến tuổi tác—cụ thể là tăng tính thấm của ruột (‘ruột rò rỉ’)—có thể thúc đẩy tái cấu trúc điện sinh lý tim từ xa thông qua các trung gian viêm.
Thiết kế nghiên cứu
Cuộc điều tra sử dụng cách tiếp cận thí nghiệm đa phương thức:
Mô hình:
• Chuột C57BL/6 già (18-24 tháng)
• Chuột không đủ gen occludin cụ thể ở ruột (OD+/−)
• Mô hình viêm đại tràng do Dextran sodium sulfate (DSS) gây ra (điều trị 7 ngày)
Các can thiệp:
• Phục hồi hàng rào ruột ở chuột DSS thông qua bổ sung probiotic
• Ức chế JNK2 bằng thuốc CC-930
• Trung hòa TNF-α bằng etanercept
Các đánh giá:
• Điện sinh lý in vivo (thông qua kích thích qua thực quản)
• Hình ảnh canxi confocal trong các tế bào cơ tim tách riêng
• Phân tích Western blot và qPCR của các con đường viêm
• Thử nghiệm tính thấm của ruột (hấp thu FITC-dextran)
Các phát hiện chính
Tính thấm của ruột ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng mắc rung nhĩ
Chuột già thể hiện tính thấm FITC-dextran của ruột cao hơn 3,2 lần so với nhóm đối chứng trẻ (p<0,01), tương quan với:
• Tăng phosphoryl hóa JNK2 ở nhĩ 5,8 lần (p<0,001)
• Khả năng gây rung nhĩ cao hơn 68% khi kích thích theo chương trình (p<0,005)
Các phát hiện này được lặp lại trong cả hai mô hình DSS và OD+/−, xác nhận các hiệu ứng cụ thể của ruột.
JNK2 trung gian rối loạn canxi loạn nhịp
Phân tích tế bào cơ tim đơn lẻ tiết lộ các hiện tượng phụ thuộc vào JNK2:
• Tăng 42% rò rỉ canxi SR trong thời kỳ co bóp (p<0,01)
• Tăng 3,1 lần số sóng canxi/phút (p<0,001)
• Kéo dài thời gian tiềm năng hành động (+28%, p<0,05)
Mechanistically, JNK2 phosphoryl hóa thụ thể ryanodine 2 tại Ser2814, thúc đẩy sự giải phóng canxi bệnh lý.
Những hàm ý điều trị
• Phục hồi hàng rào ruột ở chuột DSS bình thường hóa khả năng mắc rung nhĩ về mức độ đối chứng (18% so với 67% khả năng gây bệnh, p<0,01)
• Ức chế JNK2 giảm 89% các đợt rung nhĩ (p<0,001) độc lập với các thay đổi của ruột
• Trung hòa TNF-α làm giảm hiệu ứng một phần (giảm 54%), cho thấy sự dư thừa của cytokine
Bình luận chuyên gia
“Công việc này căn bản thay đổi hiểu biết của chúng ta về rung nhĩ liên quan đến tuổi tác bằng cách xác định các yếu tố gây bệnh ngoài tim,” Tiến sĩ Elaine Wan (Đại học Columbia, không tham gia nghiên cứu) lưu ý. “Trục ruột-tim đại diện cho một mục tiêu điều trị trước đây bị đánh giá thấp—có thể giải thích tại sao các chất chống loạn nhịp thuần túy thường thất bại ở bệnh nhân cao tuổi.” Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiếu xác minh ở người và tính chuyển dịch không rõ ràng của liều ức chế JNK2.
Kết luận
Nghiên cứu tiên phong này xác lập JNK2 là một bộ tích hợp stress kết nối các tín hiệu viêm từ ruột với rối loạn canxi tế bào cơ nhĩ. Các phát hiện đề xuất các phương pháp tiếp cận kết hợp nhắm mục tiêu cả tính toàn vẹn hàng rào ruột (ví dụ, probiotic, prebiotic) và sự hoạt hóa JNK2 phía dưới dòng chảy có thể vượt trội hơn các chiến lược quản lý rung nhĩ hiện tại ở quần thể người già.
Kinh phí
NIH R01HL147108, Giải thưởng Dự án Biến đổi của Hiệp hội Tim mạch Mỹ 969048