Nhấn mạnh
- 在阿尔茨海默病（AD）模型中，病理性tau从海马体通过迷走传出神经传播到大肠的肠神经系统。
- 迷走神经切断术显著减少了tau向大肠的传播，表明迷走神经在tau传播中起关键作用。
- 一种创新的有神经支配的大肠芯片模型复制了肠-脑轴，展示了tau传播对大肠上皮稳定性的影響。
- 研究结果直接证明了病理性tau从脑到肠的传播，强调了迷走神经在AD病理中超出中枢神经系统的重要性。
研究背景和疾病负担
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，临床上以认知衰退为特征，神经病理学上以大脑中淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块沉积和tau神经纤维缠结为特征。由于其在老年人群中的患病率不断上升，AD已成为一个重大的公共卫生挑战，给全球带来了巨大的社会经济负担。
除了中枢神经系统（CNS）病理外，越来越多的证据表明，AD可能通过肠-脑轴（GBA）影响周围器官。GBA是一个双向通信系统，涉及CNS与胃肠道之间的神经、免疫和内分泌相互作用。先前的研究确定了AD患者肠道微生物群的变化和肠道功能障碍，但缺乏对AD病理如何直接影响肠道组织的机制性见解。
了解tau病理如何超越大脑传播对于揭示AD发病机制的新方面至关重要。这可以开辟新的治疗途径，针对AD中的肠道参与，并增强我们对系统性疾病表现的理解。
研究设计
Choi等人采用了一种多方面的实验方法。首先，他们使用了ADLPAPT转基因小鼠模型，该模型表达人类tau突变以重现AD tau病理。目的是追踪病理性tau从大脑到大肠的传播。
研究设计的关键组成部分包括：
– 对海马体、迷走背核（DMV）和大肠神经丛中的tau聚集物进行免疫组化和生化分析。
– 在ADLPAPT小鼠中进行手术迷走神经切断术，以确定迷走神经是否介导tau的传播。
– 构建了一个创新的有神经支配的大肠芯片模型，整合了人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的迷走运动神经元、肠神经元和大肠上皮细胞，以模拟体外的肠-脑轴。
评估的终点包括沿着迷走神经通路的tau传播，大肠组织中tau聚集物的存在和分布，以及对大肠上皮结构完整性的影響。
主要发现
在ADLPAPT小鼠模型中，tau病理不仅出现在AD典型的大脑结构中，还出现在大肠的神经丛中——表明周围神经系统的参与。
具体而言：
– 海马体中始终观察到tau聚集物，值得注意的是，tau传播到了迷走背核，这是一个负责迷走传出输出的脑干区域。
– tau病理进一步从DMV扩展到大肠神经丛内的肠神经元。
– 迷走神经切断的ADLPAPT小鼠表现出大肠中tau存在的显著减少，支持了迷走神经介导tau从脑到肠的传播的神经通路假说。
大肠芯片系统在体外复制了这一传播通路：
– 传输tau聚集物的迷走运动神经元成功地将tau病理传递给下游的肠神经元。
– 这种tau传播与大肠上皮屏障完整性的受损有关，表明对肠道生理的功能性后果。
综上所述，这些发现展示了一条机械通路，其中病理性tau通过迷走传出纤维移动，影响肠神经元并损害大肠上皮稳定性。
专家评论
这些发现通过展示病理性tau通过定义明确的解剖通路从脑部传播到周围器官，填补了AD研究中的一个关键空白。迷走神经的参与与已知的神经解剖连接性相符，并补充了关于肠-脑轴在神经退行性疾病中作用的新兴数据。
局限性包括依赖单一转基因小鼠模型和体外模拟，这些模型可能无法捕捉人类生理的所有复杂性。此外，虽然研究显示对大肠上皮的影响，但与AD患者的胃肠道症状的直接临床相关性需要进一步验证。
专家们承认该研究优雅地结合了体内和器官芯片技术，为解剖CNS以外的复杂神经免疫相互作用提供了一个强大的平台。未来的研究可能会调查靶向迷走通路或肠tau聚集物是否可以缓解AD的进展。
结论
Choi等人的研究提供了强有力的证据，证明病理性tau可以通过迷走传出通路从脑部传播到大肠。这一范式转变的发现将AD的病理谱扩展到CNS之外，暗示了通过肠-脑轴参与的周围神经系统。
这些见解加深了我们对AD病理生理学的理解，并表明针对迷走神经或周围tau沉积物的干预措施可能是潜在的新治疗策略。此外，有神经支配的大肠芯片模型的使用为未来专注于神经退行性疾病中肠道参与的机制和药理学研究提供了一个多功能工具。
正在进行和未来的研究所应探索这种传播对胃肠道症状、全身炎症和人类AD进展的影响，以将这些发现转化为临床应用。
参考文献
Choi H, Hong SB, Liu HW, Song H, Jeong JH, Ahn K, Kim S, Song J, Han JW, Lee D, Ahn J, Kim MS, Chung S, Mook-Jung I. Pathological tau propagation from the brain to the colon via the vagal efferent pathway in Alzheimer’s disease. Gut. 2025 Sep 1:gutjnl-2024-334571. doi: 10.1136/gutjnl-2024-334571. Epub ahead of print. PMID: 40890024.
相关文献：
– Holmqvist et al., 2014. 直接证据表明帕金森病病理从胃肠道传播到大鼠的大脑。Acta Neuropathol.
– Pan-Montojo et al., 2010. 环境毒素通过胃肠道触发类似PD的进展。Neurobiol Dis.
– Kim et al., 2020. 肠道微生物群与阿尔茨海默病。J Alzheimers Dis.
– Wang 和 Wang, 2022. 肠-脑轴在神经退行性疾病中的作用。Front Neurosci.