Nổi bật
1. Các chất kích hoạt thụ thể GLP-1 (RAs) có liên quan đến việc giảm 17% nguy cơ ung thư tổng thể ở người lớn bị thừa cân hoặc béo phì.
2. Có sự giảm nguy cơ đáng kể đối với ung thư nội mạc tử cung, buồng trứng và màng não.
3. Đã quan sát thấy khả năng tăng nguy cơ ung thư thận, đặc biệt ở những người trẻ tuổi và bị thừa cân.
4. Có bằng chứng hạn chế nhưng gợi ý về tác dụng bảo vệ chống lại ung thư tiêu hóa ở dân số bị tiểu đường type 2.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Béo phì và tình trạng thừa cân tiếp tục gây ra những thách thức sức khỏe công cộng đáng kể trên toàn thế giới, góp phần tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong. Một biến chứng đã được xác định liên quan đến dư thừa mỡ là nguy cơ cao mắc nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư nội mạc tử cung, buồng trứng, vú, đại trực tràng và thận, v.v. Các loại ung thư này thường có tỷ lệ mắc cao hơn và kết quả xấu hơn ở những người có chỉ số khối cơ thể (BMI) cao hơn.
Các chất kích hoạt thụ thể glucagon-like peptide-1 (GLP-1 RAs), ban đầu được phát triển để quản lý tiểu đường type 2 (T2D), đã thu hút sự chú ý vì hiệu quả của chúng trong việc thúc đẩy giảm cân và cải thiện các thông số chuyển hóa. Các thử nghiệm lâm sàng gần đây và các nghiên cứu quan sát đã khám phá ảnh hưởng tiềm năng của GLP-1 RAs đối với nguy cơ ung thư, được thúc đẩy bởi các tác động chuyển hóa và cơ chế sinh học đề xuất liên quan đến điều hòa hormon và tác dụng chống viêm.
Dù việc sử dụng GLP-1 RAs ngày càng tăng trong dân số bị béo phì, dữ liệu mạnh mẽ về tác động dài hạn của chúng đối với nguy cơ mắc ung thư vẫn còn hạn chế, đặc biệt là ngoài dân số T2D. Sự thiếu hụt này đòi hỏi phải tiến hành nghiên cứu nghiêm ngặt để cung cấp thông tin cho việc ra quyết định lâm sàng về lợi ích và nguy cơ tiềm ẩn của liệu pháp GLP-1 RA trong dân số bị béo phì và thừa cân.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu chính được thảo luận sử dụng khung mô phỏng thử nghiệm mục tiêu dựa trên hồ sơ y tế điện tử của 20 triệu bệnh nhân từ 14 tổ chức chăm sóc sức khỏe ở Hoa Kỳ. Đội ngũ bao gồm 86.632 người lớn đủ điều kiện sử dụng thuốc chống béo phì, được định nghĩa là những người có béo phì (BMI ≥ 30) hoặc thừa cân (BMI 27-19,9) với ít nhất một bệnh đồng mắc liên quan đến cân nặng.
Trong số này, 43.317 người bắt đầu sử dụng liệu pháp GLP-1 RA (liraglutide, semaglutide, hoặc tirzepatide), trong khi nhóm đối chứng phù hợp bao gồm 43.315 người không sử dụng GLP-1 RAs. Đặc điểm cơ bản bao gồm độ tuổi trung bình là 52,4 tuổi, nữ chiếm đa số (68,2%), phân bố chủng tộc bao gồm 44,2% người da trắng không phải gốc Tây Ban Nha và 28,8% người da đen không phải gốc Tây Ban Nha, và BMI trung bình là 38,4. Khoảng một nửa (50,7%) có bệnh đồng mắc T2D.
Các điểm kết thúc của nghiên cứu tập trung vào tỷ lệ mắc 14 loại ung thư: 13 loại ung thư điển hình liên quan đến béo phì (màng não, đa u tủy, gan, tuyến giáp, tụy, bàng quang, đại trực tràng, thận, vú, nội mạc tử cung, tiêu hóa trên, buồng trứng và tiền liệt tuyến) và ung thư phổi làm đối chứng.
Các nghiên cứu bổ sung đã khám phá nguy cơ ung thư trong dân số chỉ sử dụng GLP-1 RAs, bao gồm phân tích hồi cứu của các nhóm và dữ liệu yêu cầu Medicare, cho phép so sánh giữa người dùng GLP-1 RAs và người dùng các loại thuốc hạ đường huyết khác.
Kết quả chính
Mô phỏng thử nghiệm mục tiêu cho thấy người dùng GLP-1 RA có nguy cơ ung thư tổng thể thấp hơn 17% so với người không sử dụng (tỷ lệ nguy cơ [HR], 0,83; P = 0,002) với tỷ lệ mắc là 13,6 so với 16,4 trên 1.000 năm người, tương ứng. Đặc biệt, liệu pháp GLP-1 RA có liên quan đáng kể với việc giảm nguy cơ:
- Ung thư nội mạc tử cung (HR 0,75; P = 0,05)
- Ung thư buồng trứng (HR 0,53; P = 0,04)
- Màng não (HR 0,69; P = 0,05)
Có xu hướng giảm nguy cơ đối với ung thư tụy, bàng quang và vú, mặc dù những điều này chưa đạt ý nghĩa thống kê.
Ngược lại, có xu hướng tăng nguy cơ ung thư thận ở người dùng GLP-1 RA (HR 1,38; khoảng tin cậy 95% 0,99-1,93), đặc biệt ở những người dưới 65 tuổi và những người bị thừa cân thay vì béo phì. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu khác báo cáo tăng nguy cơ ung thư thận ở người dùng GLP-1 RAs, gây ra sự thận trọng và cần nghiên cứu thêm.
Các nghiên cứu thứ cấp tập trung vào người bị T2D cho thấy việc sử dụng GLP-1 RA có liên quan mạnh mẽ với việc giảm nguy cơ ung thư tiêu hóa so với các loại thuốc hạ đường huyết khác, đặc biệt là insulin (HR điều chỉnh 0,29; khoảng tin cậy 95% 0,23, 0,37). Các loại thuốc khác như metformin và sulfonylureas cũng có liên quan đến việc giảm nguy cơ, nhưng GLP-1 RAs thể hiện mẫu bảo vệ nhất quán và rõ rệt nhất.
Tuy nhiên, phân tích ở người lớn tuổi bị T2D cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về nguy cơ ung thư tổng thể giữa GLP-1 RA và các loại thuốc đối chứng (SGLT2 inhibitors và DPP4 inhibitors), nhưng xác định nguy cơ tăng của ung thư thận (HR 1,43) và ung thư nội mạc tử cung (HR 1,55) với GLP-1 RAs ở một số nhóm.
Bình luận chuyên gia
Bằng chứng mới nổi lên cho thấy mối quan hệ phức tạp giữa liệu pháp GLP-1 RA và việc điều chỉnh nguy cơ ung thư, có thể bị ảnh hưởng bởi đặc điểm của bệnh nhân, dược động học của thuốc và sinh học cụ thể của ung thư. Việc tìm thấy nhất quán về giảm nguy cơ các loại ung thư nhạy cảm với hormon như ung thư nội mạc tử cung và buồng trứng hỗ trợ liên kết cơ chế có thể xảy ra liên quan đến cải thiện chuyển hóa, nhạy cảm với insulin và điều chỉnh các con đường hormon giới tính.
Tuy nhiên, tín hiệu về tăng nguy cơ ung thư thận vẫn đáng lo ngại và sinh học hấp dẫn, đòi hỏi nghiên cứu cơ chế và giám sát lâm sàng thận trọng. Các giải thích có thể bao gồm thay đổi động lực học thận, các con đường phân chia tế bào hoặc tác động miễn dịch do GLP-1 RAs gây ra, mặc dù những giả thuyết này vẫn còn mang tính suy đoán.
Hạn chế của các nghiên cứu có sẵn bao gồm tính chất quan sát với các thiên lệ cố hữu, sự nhiễu loạn từ chỉ định và bệnh đồng mắc, thời gian theo dõi ngắn hơn cho xem xét độ trễ của ung thư, và tuân thủ bệnh nhân thay đổi. Ngoài ra, sự phân biệt giữa tác động của việc giảm cân và tác động dược lý trực tiếp của GLP-1 RAs đối với nguy cơ ung thư vẫn chưa được giải quyết.
Các chuyên gia hàng đầu nhấn mạnh nhu cầu đánh giá rủi ro cá nhân hóa cho bệnh nhân nhận GLP-1 RAs, đặc biệt là những người có nguy cơ cao mắc ung thư thận hoặc có tiền sử ung thư. Các nghiên cứu tiền cứu đang diễn ra và các thử nghiệm kiểm soát ngẫu nhiên với thời gian theo dõi kéo dài là quan trọng để xác thực các mối liên hệ này và làm rõ hồ sơ an toàn.
Kết luận
Các chất kích hoạt thụ thể GLP-1 thể hiện mối liên hệ đầy hứa hẹn với việc giảm nguy cơ ung thư tổng thể ở người lớn bị thừa cân và béo phì, đặc biệt là giảm tỷ lệ mắc các loại ung thư nhạy cảm với hormon như ung thư nội mạc tử cung và buồng trứng, và màng não. Những phát hiện này mở rộng tác động điều trị của GLP-1 RAs vượt qua việc kiểm soát đường huyết và quản lý cân nặng sang khả năng phòng ngừa ung thư.
Tuy nhiên, các tín hiệu được quan sát về tăng nguy cơ ung thư thận nhấn mạnh sự cần thiết phải giám sát cẩn thận và nghiên cứu cơ chế và dịch tễ học thêm để xác định chính xác hồ sơ rủi ro-lợi ích. Các bác sĩ nên tích hợp các xem xét về nguy cơ ung thư vào kế hoạch điều trị cá nhân khi bắt đầu liệu pháp GLP-1 RA ở dân số có nguy cơ cao.
Cuối cùng, những dữ liệu này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá liên tục một cách nghiêm ngặt về an toàn và lợi ích về mặt ung thư lâu dài của các chất kích hoạt thụ thể GLP-1 khi việc sử dụng chúng trở nên phổ biến hơn trong quản lý béo phì.
Tài liệu tham khảo
1. Dai H, Li Y, Lee YA, et al. GLP-1 Receptor Agonists and Cancer Risk in Adults With Obesity. JAMA Oncol. 2025 Aug 21:e252681. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.2681.
2. Kuo CC, Chuang MH, Li CH, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and gastrointestinal cancer risk in individuals with type 2 diabetes. Diabetologia. 2025 Sep;68(9):1924-1936. doi: 10.1007/s00125-025-06453-z.
3. Lu Y, Dai H, Tang H, et al. Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists With Cancer Risk in Older Adults With Type 2 Diabetes. Obesity (Silver Spring). 2025 Aug 21. doi: 10.1002/oby.24366.