Điểm nổi bật
Polypeptide tăng tiết insulin phụ thuộc glucose nội sinh (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) góp phần đáng kể vào sự gia tăng lưu lượng máu tạng sau ăn ở bệnh nhân đái tháo đường type 2. Truyền chất đối kháng thụ thể GIP làm giảm đo được lưu lượng máu động mạch mạc treo và làm giảm tiết insulin mà không ảnh hưởng đến nồng độ glucose huyết tương. Nghiên cứu bắt chéo, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược này cung cấp những hiểu biết quan trọng về điều hòa mạch máu và nội tiết trong chuyển hóa glucose ở quần thể này.
Bối cảnh nghiên cứu
Đái tháo đường type 2 (Type 2 diabetes mellitus, T2DM) được đặc trưng bởi rối loạn chuyển hóa glucose và rối loạn chức năng mạch máu, góp phần đáng kể vào tỷ lệ mắc bệnh và tử vong trên toàn cầu. Việc hiểu rõ các cơ chế điều hòa lưu lượng máu đến các cơ quan tiêu hóa sau khi ăn (trạng thái sau ăn) có ý nghĩa lâm sàng quan trọng vì nó ảnh hưởng đến hấp thu dưỡng chất, tiết hormone và kiểm soát đường huyết.
Polypeptide tăng tiết insulin phụ thuộc glucose (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) là một hormone incretin giúp tăng tiết insulin sau bữa ăn. Ở người khỏe mạnh, GIP còn có vai trò mạch máu bằng cách làm tăng lưu lượng máu ở động mạch mạc treo tràng trên, bảo đảm cung cấp dưỡng chất đầy đủ và điều hòa chuyển hóa thích hợp. Tuy nhiên, trong T2DM, đáp ứng mạch máu liên quan đến hoạt hóa thụ thể GIP thường bị suy giảm hoặc mất đi, có thể góp phần vào rối loạn điều hòa chuyển hóa.
Nghiên cứu này nhằm làm rõ vai trò của GIP nội sinh trong điều hòa lưu lượng máu tạng và tiết insulin ở người mắc T2DM, qua đó gợi ý tiềm năng đích điều trị của các đường tín hiệu incretin.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là nghiên cứu bắt chéo, ngẫu nhiên, đơn mù, có đối chứng giả dược, được thực hiện tại Rigshospitalet, Copenhagen. Mười người tham gia, độ tuổi 20 đến 80 năm, mắc T2DM (BMI 20–35 kg/m2, HbA1c từ 48 đến 75 mmol/mol) được tuyển chọn. Bốn phiên can thiệp được tiến hành theo thứ tự ngẫu nhiên:
- Glucose đường uống (75 g) cộng với chất đối kháng thụ thể GIP truyền tĩnh mạch GIP(3-30)NH2
- Glucose đường uống cộng với dung dịch saline truyền tĩnh mạch (đối chứng giả dược)
- Nước uống đường uống cộng với chất đối kháng thụ thể GIP truyền tĩnh mạch
- Nước uống đường uống cộng với dung dịch saline truyền tĩnh mạch
Lưu lượng máu tạng được đo bằng chụp cộng hưởng từ tương phản pha (phase-contrast magnetic resonance imaging, MRI), tập trung vào động mạch mạc treo tràng trên, thân tạng (truncus coeliacus) và tĩnh mạch cửa. Các đánh giá bổ sung bao gồm thể tích và tình trạng oxy hóa gan, thể tích túi mật, cùng các phép đo trong huyết tương của insulin, C-peptide, glucose, glucagon và GIP. Nhà nghiên cứu biết các can thiệp, nhưng người tham gia được làm mù.
Kết quả chính
Lưu lượng máu tạng sau ăn: Chỉ riêng việc uống glucose đường uống đã gây tăng đáng kể 57% lưu lượng máu qua động mạch mạc treo tràng trên (KTC 95%: 26, 88). Khi chất đối kháng thụ thể GIP được truyền trong lúc dùng glucose đường uống, mức tăng lưu lượng máu động mạch bị giảm đi 15% (KTC 95%: -2, 32), đạt ý nghĩa thống kê (p=0,012). Không ghi nhận thay đổi có ý nghĩa về lưu lượng máu trong quá trình uống nước đường uống, bất kể truyền chất đối kháng hay saline.
Tiết insulin và C-peptide: Truyền chất đối kháng thụ thể GIP trong khi uống glucose đường uống làm giảm rõ rệt tiết insulin, thể hiện qua nồng độ insulin và C-peptide huyết tương thấp hơn, đồng thời giảm tỷ lệ C-peptide/glucose, so với đối chứng saline. Kết quả này khẳng định vai trò then chốt của GIP nội sinh trong việc tăng tiết insulin sau ăn ở bệnh nhân T2DM. Đáng chú ý, nồng độ glucose huyết tương và glucagon không thay đổi, cho thấy sự điều biến đặc hiệu trên các đường tín hiệu có tác dụng kích thích tiết insulin.
Các quan sát bổ sung: Thể tích gan, tình trạng oxy hóa gan và thể tích túi mật không thay đổi có ý nghĩa giữa các can thiệp khác nhau, cho thấy các tác động mạch máu chủ yếu khu trú ở tuần hoàn động mạch tạng.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu cung cấp bằng chứng thuyết phục ủng hộ vai trò kép vừa nội tiết vừa mạch máu của GIP nội sinh ở bệnh nhân T2DM, cho thấy mặc dù đã biết có sự suy giảm tín hiệu qua thụ thể GIP, GIP vẫn góp phần đáng kể vào tưới máu tạng sau ăn và tiết insulin.
Việc sử dụng chụp MRI tương phản pha cho phép định lượng chính xác, không xâm lấn các thay đổi động của lưu lượng máu, qua đó củng cố các hiểu biết cơ chế của nghiên cứu. Tuy nhiên, thiết kế đơn mù và cỡ mẫu nhỏ hạn chế khả năng khái quát hóa; việc nhà nghiên cứu không được làm mù hoàn toàn có thể đưa sai lệch vào kết quả. Cần có các nghiên cứu lớn hơn, với thiết kế mù đôi và quần thể đa dạng hơn, để xác nhận các phát hiện này.
Hơn nữa, việc không thấy ảnh hưởng lên glucose huyết tương mặc dù tiết insulin giảm gợi ý sự hiện diện của các cơ chế bù trừ hoặc khác biệt về độ nhạy insulin, cần được khảo sát thêm. Các kết quả này làm phong phú thêm hiểu biết về tác động mạch máu của GIP, đồng thời mở rộng quan niệm rằng các hormone incretin không chỉ điều hòa chức năng nội tiết mà còn điều hòa lưu lượng máu trong bệnh lý chuyển hóa.
Kết luận
Nghiên cứu này làm sáng tỏ rằng GIP nội sinh đóng vai trò quan trọng trong trung gian hóa sự gia tăng lưu lượng máu tạng sau ăn và tiết insulin ở bệnh nhân đái tháo đường type 2. Điều biến điều trị trên đường thụ thể GIP có thể hứa hẹn trong cải thiện huyết động sau ăn và chức năng tế bào beta, mang lại lợi ích tiềm năng trong kiểm soát đái tháo đường. Các nghiên cứu tiếp theo nhằm khám phá kết cục lâm sàng dài hạn và các đường cơ chế là cần thiết để thúc đẩy ứng dụng chuyển giao.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi Novo Nordisk Foundation. Thử nghiệm được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã số NCT06426823.
Tài liệu tham khảo
1. Rasmussen RS, Nielsen SW, Alstrup L, et al. GIP contributes to postprandial regulation of splanchnic blood supply in humans with type 2 diabetes: a randomised, single-blinded, placebo-controlled, crossover study. Diabetologia. 2026 Jul 2. PMID: 42393405.
2. Holst JJ, Vilsbøll T, Deacon CF. The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus. Mol Cell Endocrinol. 2009;297(1-2):127-136.
3. Nauck MA, Meier JJ. Incretin hormones: Their role in health and disease. Diabetes Obes Metab. 2018;20 Suppl 1:5-21.