Những điểm nổi bật
– Thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 2 ROME (NCT04591431) đã chứng minh rằng liệu pháp phù hợp về mặt gen, được hướng dẫn bởi hội đồng khối u phân tử (TT), có tỷ lệ đáp ứng tổng thể cao hơn (17,5% so với 10%, P=0,0294) và thời gian sống không tiến triển trung bình tốt hơn (3,5 tháng so với 2,8 tháng; HR 0,66, P=0,0002) so với điều trị tiêu chuẩn (SoC) ở bệnh nhân mắc các khối u rắn tiến triển sau 1-2 đợt điều trị trước đó.
– TT tạo ra tỷ lệ sống không tiến triển sau 12 tháng cao hơn (22,0% so với 8,3%) với tỷ lệ tác dụng phụ cấp độ 3-4 tương tự (40% TT so với 52% SoC). Thời gian sống tổng thể trung bình tương đương, có thể bị ảnh hưởng bởi tỷ lệ chuyển đổi 52%.
– Thử nghiệm cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên hỗ trợ cách tiếp cận y học chính xác không phụ thuộc vào loại khối u sử dụng phân tích gen toàn diện trên mô và huyết tương và khuyến nghị của hội đồng khối u phân tử.
Nền tảng và nhu cầu chưa được đáp ứng
Y học chính xác đã phát triển từ các ứng dụng cụ thể theo loại khối u sang các chiến lược không phụ thuộc vào loại khối u, phù hợp thuốc nhắm mục tiêu với các biến đổi gen có thể can thiệp trên nhiều loại mô học. Các mốc quản lý như việc phê duyệt không phụ thuộc vào loại khối u cho liệu pháp miễn dịch điều chỉnh sửa chữa không khớp (ví dụ, pembrolizumab) và các thuốc nhắm mục tiêu NTRK fusion minh họa tiềm năng của các phương pháp điều trị dựa trên dấu hiệu sinh học không phụ thuộc vào loại mô. Tuy nhiên, phần lớn bằng chứng hiện có xuất phát từ các thử nghiệm giỏ đơn và các loạt không ngẫu nhiên. Dữ liệu ngẫu nhiên so sánh liệu pháp hướng dẫn bằng gen với các phác đồ điều trị tiêu chuẩn vẫn còn hạn chế, và vẫn còn nhiều câu hỏi quan trọng về mức độ lợi ích, an toàn và khả năng áp dụng trong thực tế của việc phân tích gen rộng rãi và liệu pháp được hướng dẫn bởi hội đồng khối u phân tử (MTB).
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm ROME là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mở nhãn, giai đoạn 2 đa trung tâm đã tuyển chọn bệnh nhân mắc các khối u rắn tiến triển sau khi đã tiến triển sau một hoặc hai đợt điều trị hệ thống trước đó. Phân tích gen toàn diện đã được thực hiện trên mô khối u và ADN khối u tuần hoàn (ctDNA) để xác định các biến đổi gen có thể can thiệp. Một hội đồng khối u phân tử đa ngành chuyên môn đã xem xét kết quả gen và đề xuất liệu pháp nhắm mục tiêu phù hợp về mặt gen khi thích hợp. Bệnh nhân có liệu pháp phù hợp, được chỉ định bởi MTB, được ngẫu nhiên hóa để nhận liệu pháp tùy chỉnh (TT) dựa trên hướng dẫn của MTB hoặc điều trị tiêu chuẩn do bác sĩ chọn (SoC).
Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR). Điểm cuối phụ bao gồm thời gian sống không tiến triển (PFS), thời gian sống tổng thể (OS), thời gian đến thất bại điều trị (TTF), thời gian đến liệu pháp tiếp theo (TTNT) và an toàn. Từ tháng 11 năm 2020 đến tháng 8 năm 2023, 1.794 bệnh nhân đã được sàng lọc, 897 bệnh nhân đã được đánh giá bởi MTB và 400 bệnh nhân đã được ngẫu nhiên hóa.
Kết quả chính
Kết quả chính — Tỷ lệ đáp ứng tổng thể. TT tạo ra tỷ lệ ORR cao hơn đáng kể so với SoC: 17,5% so với 10,0% (P = 0,0294). Sự tăng tuyệt đối 7,5 điểm phần trăm này đại diện cho sự cải thiện tương đối khoảng 75% về xác suất đáp ứng trong một nhóm bệnh nhân đã được điều trị nặng với các loại khối u khác nhau.
Thời gian sống không tiến triển. Thời gian sống không tiến triển trung bình được cải thiện với TT so với SoC (3,5 tháng so với 2,8 tháng; tỷ lệ nguy cơ [HR] = 0,66, khoảng tin cậy 95% 0,53–0,82; P = 0,0002). Thử nghiệm cũng báo cáo tỷ lệ sống không tiến triển sau 12 tháng khác biệt rõ ràng: 22,0% cho TT so với 8,3% cho SoC, cho thấy một nhóm bệnh nhân đã đạt được lợi ích kéo dài từ liệu pháp phù hợp.
Thời gian sống tổng thể. Thời gian sống trung bình tương đương giữa các nhóm. Điều quan trọng là 52% bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa vào SoC sau đó đã chuyển đổi để nhận liệu pháp phù hợp về mặt gen, điều này có thể làm giảm bất kỳ sự khác biệt về thời gian sống do phân nhóm ngẫu nhiên ban đầu. Tỷ lệ chuyển đổi cao là thách thức phổ biến trong các thử nghiệm so sánh các chiến lược đang được nghiên cứu dự kiến sẽ mang lại lợi ích, và chúng làm phức tạp việc giải thích các điểm cuối sống còn.
An toàn. Tỷ lệ tác dụng phụ cấp độ 3-4 về mặt số lượng tương tự hoặc tốt hơn với TT: 40% trong nhóm TT so với 52% trong SoC. Kết quả này cho thấy các liệu pháp nhắm mục tiêu được hướng dẫn bởi MTB nói chung là có thể chịu đựng được trong nhóm bệnh nhân này và không thêm gánh nặng an toàn vượt quá so với các phác đồ tiêu chuẩn.
Dân số và khả thi. Từ quá trình sàng lọc, 897/1.794 (50%) bệnh nhân đã đạt được đánh giá của MTB và 400 đã được ngẫu nhiên hóa, cho thấy một tỷ lệ đáng kể các bệnh nhân được sàng lọc hoặc không có biến đổi có thể can thiệp, không đủ điều kiện, tình trạng lâm sàng xấu đi, hoặc không thể được ngẫu nhiên hóa vì các lý do khác. Thử nghiệm do đó chứng minh cả khả năng và sự thu hẹp vốn có trong các chương trình sàng lọc gen rộng rãi trong thực hành thông thường.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
ROME là một đóng góp ngẫu nhiên quan trọng cho cơ sở bằng chứng của y học chính xác. Kết quả tích cực của thử nghiệm về ORR và PFS cho thấy liệu pháp phù hợp về mặt gen, được hướng dẫn bởi MTB, có thể mang lại lợi ích lâm sàng có ý nghĩa trong một dân số đa dạng mắc các khối u rắn tiến triển. Mức độ lợi ích ở cấp dân số là vừa phải nhưng có liên quan lâm sàng đối với một nhóm bệnh nhân đã đạt được kiểm soát bệnh kéo dài (như được phản ánh trong sự khác biệt sống không tiến triển sau 12 tháng).
Những hàm ý thực tế:
- Phân tích gen toàn diện với cả phân tích mô và huyết tương có thể xác định các biến đổi có thể can thiệp thay đổi lựa chọn điều trị và cải thiện kiểm soát bệnh so với điều trị tiêu chuẩn không phù hợp.
- Sử dụng hội đồng MTB chuyên gia để diễn giải dữ liệu gen phức tạp và đề xuất điều trị cải thiện khả năng các biến đổi được xác định được dịch thành liệu pháp hiệu quả.
- Vì lợi ích về thời gian sống tổng thể không được chứng minh—có thể bị ảnh hưởng bởi tỷ lệ chuyển đổi cao—bác sĩ nên tập trung vào các kết quả hướng đến bệnh nhân như độ sâu đáp ứng và PFS khi thảo luận về các lựa chọn phù hợp về mặt gen với bệnh nhân trong các đợt điều trị sau.
Lợi thế và hạn chế
Lợi thế
Lợi thế của ROME bao gồm thiết kế ngẫu nhiên, kích thước mẫu tương đối lớn cho một thử nghiệm y học chính xác, thực hiện đa trung tâm, sử dụng phân tích gen toàn diện trên mô và huyết tương, và phân bổ điều trị theo hướng dẫn của MTB. Những đặc điểm này nâng cao tính hợp lệ nội bộ của kết luận rằng liệu pháp phù hợp về mặt gen cải thiện ORR và PFS.
Hạn chế
Hạn chế chính bao gồm sự đa dạng của các loại khối u và biến đổi gen được bao gồm, có nghĩa là hiệu ứng ở cấp dân số có thể không dự đoán được lợi ích cho bất kỳ cặp dấu hiệu sinh học–thuốc cụ thể nào. Thiết kế mở nhãn và đối chứng SoC do bác sĩ chọn giới thiệu khả năng thiên lệch trong đánh giá kết quả, mặc dù các điểm cuối khách quan như đáp ứng theo RECIST và PFS giảm thiểu mối lo ngại này. Tỷ lệ chuyển đổi 52% từ SoC sang TT có thể làm loãng bất kỳ lợi thế về thời gian sống và làm phức tạp việc giải thích sống còn. Ngoài ra, khả năng áp dụng rộng rãi có thể bị hạn chế bởi yêu cầu tiếp cận các chất nhắm mục tiêu và một hội đồng MTB có kinh nghiệm—những nguồn lực có sẵn khác nhau trong các hệ thống chăm sóc sức khỏe.
Bối cảnh với bằng chứng trước đây
Các nghiên cứu giỏ và y học chính xác không ngẫu nhiên trước đây đã chứng minh những đáp ứng dựa trên dấu hiệu sinh học mạnh mẽ, cụ thể đối với một số bệnh nhân và đã hỗ trợ việc phê duyệt không phụ thuộc vào loại khối u (ví dụ, pembrolizumab cho các khối u có bất ổn vi vệ tinh cao và các chất ức chế TRK cho các fusion NTRK). Bằng chứng ngẫu nhiên đã rất thưa thớt. Thử nghiệm ngẫu nhiên SHIVA (Lancet Oncology, 2015) đã khám phá liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử so với hóa trị liệu do bác sĩ chọn và không cho thấy lợi ích, nhưng thử nghiệm đó sử dụng phương pháp phù hợp thế hệ cũ và các chất có hoạt tính hạn chế đối với một số biến đổi. ROME khác biệt về thiết kế và thời đại: nó sử dụng phân tích gen toàn diện hiện đại (mô cộng ctDNA), danh sách hành động cập nhật, và khuyến nghị của MTB phù hợp với bằng chứng đang phát triển. Kết quả tích cực của ROME do đó củng cố lập luận rằng y học chính xác hiện đại, đa ngành có thể mang lại lợi ích khi các biến đổi có thể can thiệp được phù hợp đúng cách với các chất hiệu quả.
Xem xét thực tế cho các bác sĩ
Khi cân nhắc phân tích gen và liệu pháp phù hợp được hướng dẫn bởi MTB cho bệnh nhân đã tiến triển sau điều trị đầu tiên hoặc thứ hai, các bác sĩ nên cân nhắc:
- Xác suất xác định các biến đổi có thể can thiệp dựa trên mô học khối u và các đợt điều trị trước đó.
- Tính khả dụng và bằng chứng hỗ trợ các chất nhắm mục tiêu cho biến đổi cụ thể (xem xét các khung cấp độ bằng chứng khi có thể).
- Tình trạng hoạt động của bệnh nhân, mục tiêu chăm sóc, và độc tính tiềm ẩn so với lợi ích mong đợi.
- Truy cập vào các thuốc (chỉ định được phê duyệt, sử dụng thương xót, hoặc thử nghiệm lâm sàng) và quy trình thời gian trả kết quả phân tích.
Hướng đi trong tương lai
Tín hiệu ngẫu nhiên tích cực của ROME nên thúc đẩy các bước tiếp theo: các thử nghiệm ngẫu nhiên xác nhận lớn hơn hoặc các thử nghiệm thực tế để xác nhận lợi ích ở cấp dân số; các thử nghiệm ngẫu nhiên cụ thể về dấu hiệu sinh học khi có thể (để thiết lập tính nhân quả cho từng cặp mục tiêu–thuốc); kết hợp tiền sử và các xét nghiệm chức năng một cách có triển vọng để tinh chỉnh khả năng can thiệp; và đánh giá kinh tế y tế đánh giá hiệu quả về chi phí và các chiến lược triển khai cấp hệ thống. Truy cập công bằng vào phân tích gen toàn diện và chuyên gia MTB vẫn là thách thức chính sách quan trọng.
Kết luận
Thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 2 ROME cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên có ý nghĩa rằng liệu pháp phù hợp về mặt gen, được hướng dẫn bởi MTB, cải thiện tỷ lệ đáp ứng khách quan và thời gian sống không tiến triển so với điều trị tiêu chuẩn do bác sĩ chọn ở bệnh nhân mắc các khối u rắn tiến triển đa dạng sau một đến hai đợt điều trị trước đó. Sự thiếu hụt về lợi ích về thời gian sống tổng thể có thể bị ảnh hưởng bởi tỷ lệ chuyển đổi cao. Tổng thể, thử nghiệm hỗ trợ cách tiếp cận y học chính xác không phụ thuộc vào loại khối u khi có phân tích gen toàn diện và diễn giải chuyên gia, đồng thời nhấn mạnh nhu cầu về nghiên cứu ngẫu nhiên và cụ thể về dấu hiệu sinh học thêm nữa và sự chú ý đến các rào cản tiếp cận và triển khai.
Kinh phí và ClinicalTrials.gov
Identifier ClinicalTrials.gov: NCT04591431. Kinh phí và tiết lộ của nhà nghiên cứu được báo cáo trong bản công bố chính (Marchetti et al., Nat Med 2025).
Các tài liệu tham khảo được chọn
1. Marchetti P, Curigliano G, Biffoni M, et al.; ROME trial investigators consortia. Genomically matched therapy in advanced solid tumors: the randomized phase 2 ROME trial. Nat Med. 2025 Oct;31(10):3514-3523. doi:10.1038/s41591-025-03918-x.
2. Le Tourneau C, Delord J-P, Gonçalves A, et al. Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profiling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA): a multicentre, open-label, randomized, controlled phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1324–1334. doi:10.1016/S1470-2045(15)00188-6.
3. Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. N Engl J Med. 2017;372(26):2509–2520. (Chứng minh khái niệm về liệu pháp dựa trên dấu hiệu sinh học không phụ thuộc vào loại khối u.)
4. Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, et al. Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 2015;373(8):726–736. (Ví dụ về tín hiệu hiệu quả dựa trên dấu hiệu sinh học không phụ thuộc vào loại khối u từ một thử nghiệm giỏ.)
Hình ảnh gợi ý cho hình thu nhỏ bài viết (thân thiện với AI)
Hội đồng khối u phân tử đa ngành xung quanh bàn họp xem xét các báo cáo gen trên màn hình lớn; hình cận cảnh của các chuỗi đọc ADN và đường cong Kaplan-Meier được tạo kiểu. Các bác sĩ và nhà khoa học đa dạng (bác sĩ ung thư, nhà bệnh lý học phân tử, nhà sinh tin học) đang thảo luận; ánh sáng chuyên nghiệp, sang trọng; độ phân giải cao, thẩm mỹ nghiên cứu lâm sàng.