Tiêu điểm
Điểm chính
– Thử nghiệm giai đoạn 2 INTERACT-ION kết hợp chất ức chế PD-1 ezabenlimab với cảm ứng docetaxel, cisplatin và fluorouracil được sửa đổi (mDCF), sử dụng dấu hiệu sinh học hình ảnh, bệnh lý và HPV DNA tuần hoàn (ctDNA) để chọn bệnh nhân cho xạ trị nút hạch liên quan (INRT).
– Phác đồ điều trị đạt mục tiêu chính: đáp ứng lâm sàng hoàn toàn (cCR) sau 40 tuần là 77,8% tổng thể (KTC 90% 66,5–86,7), với 86,8% ở những bệnh nhân được điều trị bằng INRT (KTC 90% 74,3–94,7).
– Đáp ứng sau cảm ứng cao: đáp ứng bệnh lý hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn ở 41/49 bệnh nhân được đánh giá (84%) và đáp ứng sinh học hoàn toàn (HPV ctDNA âm tính) ở 36/40 (90%).
– An toàn phù hợp với mong đợi về hóa trị liệu đa tác nhân độc tính, miễn dịch liệu pháp và xạ trị vùng chậu; các sự cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở 36% và bảy bệnh nhân chết trong quá trình nghiên cứu (không có bác sĩ nào ghi nhận là do điều trị).
Nền tảng và nhu cầu lâm sàng
U tế bào gai ống hậu môn (SCAC) là một bệnh ác tính liên quan đến virus u nhú người (HPV), đối với đó hóa xạ trị là tiêu chuẩn điều trị được thiết lập cho bệnh giai đoạn tiến triển tại chỗ. Bằng chứng lịch sử và các thử nghiệm ngẫu nhiên đã xác lập điều trị đa phương thức như là phương pháp chữa khỏi ở nhiều bệnh nhân, nhưng khoảng 30–40% gặp thất bại tại chỗ hoặc phải phẫu thuật cứu vãn với colostomy. Độc tính muộn và biến cố phụ do điều trị có thể rất lớn. Do đó, có nhu cầu chưa được đáp ứng về các chiến lược (1) tăng kiểm soát bệnh, (2) giảm biến cố phụ do điều trị bao gồm rủi ro colostomy, và (3) cá nhân hóa điều trị dựa trên đáp ứng sớm.
Chất ức chế điểm kiểm tra nhắm vào PD-1 đã cho thấy hoạt tính ở SCAC tái phát và di căn liên quan đến HPV, cung cấp cơ sở sinh học để đưa vào sớm hơn liệu pháp ức chế điểm kiểm tra miễn dịch vào điều trị có ý định chữa khỏi. Nghiên cứu INTERACT-ION đã kiểm tra việc kết hợp cảm ứng ezabenlimab (một kháng thể chống PD-1) với phác đồ hóa trị liệu đa tác nhân cảm ứng được thiết lập (mDCF) có thể tạo ra các đáp ứng sâu cho phép giảm cường độ, xạ trị nút hạch liên quan cho những bệnh nhân đáp ứng tốt, từ đó cá nhân hóa điều trị quyết định.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm INTERACT-ION là một nghiên cứu mở, đơn cánh, giai đoạn 2 được thực hiện tại mười bệnh viện Pháp (ClinicalTrials.gov NCT04719988). Các tiêu chí đủ điều kiện chính bao gồm tuổi ≥18 tuổi, SCAC giai đoạn 3 (TxN1 hoặc T4N0), trạng thái hoạt động ECOG 0–1 và chức năng cơ quan đầy đủ. Thử nghiệm sử dụng đường đi thích ứng dựa trên đánh giá đáp ứng sớm.
Can thiệp và đường đi thích ứng:
– Cảm ứng: mDCF mỗi 2 tuần trong 4 chu kỳ (docetaxel 40 mg/m2 ngày 1, cisplatin 40 mg/m2 ngày 1, fluorouracil 1200 mg/m2 ngày 1–2) cộng với ezabenlimab 240 mg IV mỗi 3 tuần trong 3 chu kỳ.
– Đánh giá đáp ứng sau 8 tuần theo RECIST v1.1; bệnh nhân không tiến triển nhận thêm hai chu kỳ mDCF và một liều ezabenlimab nữa.
– Bệnh nhân có đáp ứng khách quan chính (≥30% giảm), đáp ứng bệnh lý hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn trên sinh thiết (<10% tế bào sống sót) và đáp ứng sinh học hoàn toàn (HPV ctDNA không phát hiện) tiếp tục nhận xạ trị cường độ điều chỉnh INRT với hóa trị liệu đồng thời (xạ trị nút hạch liên quan), sau đó là bảy chu kỳ duy trì ezabenlimab (240 mg IV q3w).
– Bệnh nhân không đạt tiêu chí đáp ứng chính nhận hóa xạ trị đồng thời theo tiêu chuẩn.
Mục tiêu chính: đáp ứng lâm sàng hoàn toàn (cCR) sau 40 tuần ở dân số điều trị theo chỉ định được sửa đổi (mITT), được quy định trước là tích cực nếu giới hạn dưới của KTC 90% vượt quá 65%.
Kết quả chính
Dân số và phân loại:
– 60 bệnh nhân được đánh giá; 55 đăng ký và 54 được đánh giá cho phân tích mITT. Độ tuổi trung bình là 63,9 tuổi (QI 57,1–72,3); 76% là nữ.
Hoạt tính cảm ứng:
– Sau cảm ứng, 41/49 bệnh nhân được đánh giá (84%) đạt đáp ứng bệnh lý hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn trên sinh thiết.
– Đáp ứng sinh học hoàn toàn (HPV ctDNA không phát hiện) đạt được ở 36/40 bệnh nhân được đánh giá (90%).
Phân bổ xạ trị thích ứng:
– 38/51 bệnh nhân (75%) nhận xạ trị nút hạch liên quan (INRT) làm kế hoạch điều trị cục bộ tập trung.
– 13/51 (26%) nhận hóa xạ trị đồng thời theo tiêu chuẩn.
Mục tiêu chính—đáp ứng lâm sàng hoàn toàn sau 40 tuần:
– Nhóm INRT: cCR 86,8% (KTC 90% 74,3–94,7) ở 33 bệnh nhân được đánh giá.
– Nhóm hóa xạ trị đồng thời theo tiêu chuẩn: cCR 69,2% (KTC 90% 42,7–88,7) ở chín bệnh nhân được đánh giá.
– cCR tổng thể (mITT): 77,8% (KTC 90% 66,5–86,7). Nghiên cứu đạt mục tiêu chính vì giới hạn dưới của KTC 90% vượt quá ngưỡng 65% được quy định trước.
An toàn và khả năng chịu đựng:
– Trong quá trình cảm ứng, các sự cố bất lợi liên quan đến điều trị (TRAEs) cấp ≥3 bao gồm thiếu máu (6%), buồn nôn, tiêu chảy, thiếu máu và mệt mỏi (mỗi loại 4%). Các sự cố bất lợi nghiêm trọng được báo cáo ở 20 bệnh nhân (36%), phổ biến nhất là tiêu chảy, buồn nôn và thiếu máu (2 bệnh nhân mỗi loại trong quá trình cảm ứng).
– Trong quá trình INRT, các độc tính phổ biến cấp ≥3 bao gồm giảm bạch cầu lympho (45%), thiếu máu (18%), viêm niêm mạc (16%), viêm hậu môn (13%) và giảm tiểu cầu (8%).
– Trong quá trình hóa xạ trị đồng thời theo tiêu chuẩn, giảm bạch cầu lympho phổ biến (cấp ≥3 ở 100% bệnh nhân được báo cáo), cùng với giảm tiểu cầu và viêm hậu môn cũng đáng chú ý.
– Trong quá trình duy trì ezabenlimab, các sự cố miễn dịch ít gặp nhưng bao gồm tăng lipase, viêm đại tràng CMV và bệnh bạch biến (mỗi loại được báo cáo ở 1 bệnh nhân, 3%).
– Bảy bệnh nhân (13%) chết trong quá trình nghiên cứu; ba cái chết được gán cho sự cố bất lợi. Các nhà nghiên cứu đánh giá không có cái chết nào liên quan đến điều trị.
Giải thích về kích thước hiệu ứng và ý nghĩa lâm sàng:
– Tỷ lệ đáp ứng bệnh lý và sinh học cao sau cảm ứng gợi ý sự hiệp đồng sinh học của cảm ứng độc tính cộng với ức chế PD-1 ở SCAC giai đoạn 3.
– Hầu hết bệnh nhân đủ điều kiện cho INRT, và tỷ lệ cCR ở nhóm INRT cao hơn so với nhóm nhận hóa xạ trị đồng thời theo tiêu chuẩn; tuy nhiên, số lượng trong các nhóm nhỏ và so sánh không ngẫu nhiên chỉ mang tính giả thuyết.
Bình luận chuyên gia và định vị
Khả năng sinh học và lý do dịch chuyển:
– U liên quan đến HPV là miễn dịch; hóa trị liệu độc tính có thể thúc đẩy giải phóng kháng nguyên và khởi động miễn dịch, có thể tăng cường đáp ứng với ức chế PD-1. Sự kết hợp của mDCF và ezabenlimab do đó là hợp lý về mặt cơ chế.
– Việc sử dụng HPV ctDNA để xác định đáp ứng sinh học hoàn toàn là một bước tiến quan trọng: ctDNA cho phép đánh giá còn lại của bệnh một cách động, xâm lấn tối thiểu và có thể giúp xác định bệnh nhân phù hợp để giảm thể tích xạ trị.
Điểm mạnh của thử nghiệm:
– Đường đi thích ứng được định nghĩa trước sử dụng các tiêu chí đáp ứng đa phương thức (hình ảnh học, bệnh lý mô, và ctDNA) để cá nhân hóa cường độ xạ trị.
– Thực hiện đa trung tâm chứng minh khả thi trong các cơ sở chăm sóc thứ ba thông thường.
– Sự kết hợp tạo ra các đáp ứng sâu và cho phép xạ trị bảo tồn cơ quan ở hầu hết bệnh nhân.
Hạn chế và thận trọng:
– Thiết kế đơn cánh, mở hạn chế suy luận nhân quả và ngăn chặn so sánh trực tiếp với hóa xạ trị theo tiêu chuẩn cho các kết quả dài hạn như sống còn tổng thể, sống sót không colostomy và độc tính muộn.
– Số lượng nhóm con (ví dụ, nhóm hóa xạ trị đồng thời) nhỏ, hạn chế độ chính xác của ước lượng hiệu ứng.
– Theo dõi trong báo cáo này có thể không đủ để mô tả đầy đủ độ bền của đáp ứng, độc tính xạ trị muộn và các kết quả ung thư như kiểm soát tại chỗ, sống sót không tiến triển và sống són tổng thể.
– Các tín hiệu an toàn—đặc biệt là giảm bạch cầu lympho cấp 3–4 trong quá trình xạ trị vùng chậu và các sự cố bất lợi nghiêm trọng trong quá trình cảm ứng—cần được theo dõi cẩn thận trong các thử nghiệm lớn hơn và theo dõi dài hạn.
Ý nghĩa đối với thực hành lâm sàng và nghiên cứu tương lai:
– INTERACT-ION hỗ trợ nguyên tắc rằng cảm ứng hóa miễn dịch có thể tạo ra các đáp ứng sâu ở ung thư hậu môn tiến triển liên quan đến HPV và có thể được sử dụng để chọn bệnh nhân cho xạ trị mục tiêu, ít xâm lấn hơn.
– Kết quả này biện minh cho một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3 có sức mạnh đầy đủ so sánh cảm ứng hóa miễn dịch theo sau là INRT thích ứng với hóa xạ trị đồng thời theo tiêu chuẩn, với các điểm cuối bao gồm sống són không colostomy, chất lượng cuộc sống do bệnh nhân báo cáo, kiểm soát tại chỗ và sống són tổng thể.
– Các câu hỏi phụ quan trọng bao gồm xác minh HPV ctDNA là dấu hiệu đáng tin cậy cho bệnh còn lại và an toàn dài hạn của cách tiếp cận. Các chiến lược dựa trên dấu hiệu sinh học phải đảm bảo rằng giảm cường độ không làm giảm tỷ lệ chữa khỏi.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 2 INTERACT-ION chứng minh rằng ezabenlimab kết hợp với cảm ứng mDCF tạo ra tỷ lệ đáp ứng bệnh lý và sinh học cao ở SCAC giai đoạn 3 và rằng đường đi dựa trên dấu hiệu sinh học có thể an toàn cung cấp xạ trị nút hạch liên quan cho hầu hết bệnh nhân trong khi đạt được tỷ lệ đáp ứng lâm sàng hoàn toàn cao sau 40 tuần. Những kết quả đáng khích lệ này xứng đáng được đánh giá ngẫu nhiên giai đoạn 3 để xác định xem chiến lược này có cải thiện các kết quả ung thư dài hạn và giảm biến cố phụ so với hóa xạ trị theo tiêu chuẩn hay không.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Nghiên cứu được tài trợ bởi Centre Hospitalier Universitaire de Besançon và Boehringer Ingelheim. ClinicalTrials.gov identifier: NCT04719988.
Tài liệu tham khảo
1. Kim S, Boustani J, Iseas S, et al; INTERACT-ION Study Team. Ezabenlimab and induction chemotherapy followed by adaptive chemoradiotherapy in patients with stage 3 squamous cell anal carcinoma (INTERACT-ION): an open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2025 Nov 4:S1470-2045(25)00605-9. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00605-9. Epub ahead of print. PMID: 41202834.
2. Nigro ND, Vaitkevicius VK, Considine B Jr. Combined therapy for squamous cell carcinoma of the anus. Cancer. 1974;34(3): 182-187. (Mô tả cổ điển về điều trị đa phương thức thiết lập hóa xạ trị là tiêu chuẩn bảo tồn cơ quan.)
3. James RD, Glynne-Jones R, Meadows HM, et al. Mitomycin or cisplatin chemoradiation for squamous-cell carcinoma of the anus (ACT II): results from a randomized, factorial trial. Lancet Oncol. 2013;14(6):516–524. (Thử nghiệm ngẫu nhiên thông tin các phác đồ hóa xạ trị hiện đại.)
Chú thích: Để biết các khuyến nghị hướng dẫn đầy đủ và dữ liệu thử nghiệm bổ sung về quản lý hệ thống và xạ trị ung thư ống hậu môn, độc giả nên tham khảo các nguồn ESMO/NCCN cập nhật và văn献.