Chất chủ vận thụ thể GLP-1 có giúp ngừng insulin tốt hơn thuốc uống ở đái tháo đường type 2? Dữ liệu từ một nghiên cứu mô phỏng thử nghiệm lâm sàng ở cựu chiến binh

Điểm nổi bật

• Ở các cựu chiến binh mắc đái tháo đường type 2 đang dùng insulin nền, việc khởi trị chất chủ vận thụ thể GLP-1 (GLP-1 receptor agonists, GLP-1RAs) không làm tăng tỷ lệ ngừng insulin so với thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, SGLT-2is) hoặc thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 (dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, DPP-4is) trong thời gian theo dõi 3 năm.

• Nghiên cứu sử dụng phương pháp target trial emulation và các quần thể ghép cặp từ hồ sơ sức khỏe điện tử (electronic health record, EHR) của U.S. Veterans Health Administration giai đoạn 2020–2022.

• Tỷ số nguy cơ ngừng insulin là 0,93 (KTC 95%, 0,86–1,01) khi so sánh GLP-1RAs với SGLT-2is, và 0,98 (KTC 95%, 0,87–1,09) khi so sánh với DPP-4is, cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa thống kê.

• Kết quả nhất quán giữa các phân nhóm và trong phân tích theo giao thức, mặc dù gánh nặng tăng đường huyết và bệnh đồng mắc cao trong quần thể cựu chiến binh.

Bối cảnh nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Đái tháo đường type 2 (type 2 diabetes, T2D) vẫn là một bệnh mạn tính phổ biến trên toàn cầu, đòi hỏi điều trị dược lý cá thể hóa nhằm tối ưu kiểm soát đường huyết và giảm biến chứng. Điều trị insulin thường được sử dụng khi thuốc uống và các thuốc tiêm không phải insulin không còn duy trì được mức đường huyết mục tiêu. Tuy nhiên, việc dùng insulin làm tăng độ phức tạp và nguy cơ, bao gồm hạ đường huyết và tăng cân. Các hướng dẫn gần đây nhấn mạnh việc sử dụng sớm các thuốc có lợi ích tim mạch và thận, như chất chủ vận thụ thể GLP-1 và thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT-2 inhibitors, SGLT-2is). GLP-1RAs làm giảm cảm giác thèm ăn, thúc đẩy giảm cân và có thể làm giảm nhu cầu insulin. Việc khởi trị GLP-1RA có giúp ngừng hoàn toàn insulin so với các thuốc uống khác trong thực hành lâm sàng thực tế hay không vẫn còn chưa rõ, nhưng có ý nghĩa lâm sàng quan trọng đối với quản lý đái tháo đường lấy người bệnh làm trung tâm.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này áp dụng thiết kế target trial emulation, sử dụng dữ liệu hồ sơ sức khỏe điện tử (EHR) từ U.S. Veterans Health Administration nhằm mô phỏng điều kiện của một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trong một quần thể thực tế. Những người tham gia đủ điều kiện là cựu chiến binh mắc T2D đang dùng insulin nền, bắt đầu sử dụng một GLP-1RA, một SGLT-2i hoặc một DPP-4i trong giai đoạn 2020–2022. Các thuốc được phân tích chủ yếu gồm semaglutide (76,6%) trong nhóm GLP-1RAs, empagliflozin (99,7%) trong nhóm SGLT-2is và alogliptin (95,9%) trong nhóm DPP-4is. Tiêu chí chính là ngừng insulin, được xác định khi có khoảng trống kê đơn từ 12 tháng trở lên trong thời gian theo dõi tối đa 3 năm. Ghép cặp theo điểm xu hướng (propensity score matching) tạo ra 8.869 bộ ba ghép cặp, cân bằng trên các biến đồng biến quan trọng như tuổi, giới, chủng tộc, HbA1c nền và bệnh đồng mắc.

Kết quả chính

Trong 3 năm, tình trạng ngừng insulin xảy ra ở 16,7% người khởi trị GLP-1RA so với 17,9% ở nhóm SGLT-2i và 17,1% ở nhóm DPP-4i. Phân tích theo ý định điều trị (intention-to-treat) cho thấy tỷ số nguy cơ là 0,93 (KTC 95%, 0,86–1,01) khi so sánh GLP-1RA với SGLT-2i, và 0,98 (KTC 95%, 0,87–1,09) khi so sánh với DPP-4i, cho thấy GLP-1RAs không vượt trội có ý nghĩa thống kê trong việc hỗ trợ ngừng insulin. Phân tích theo giao thức và phân tích phân nhóm không phát hiện khác biệt có ý nghĩa. Phần lớn người tham gia lớn tuổi (63% từ 65 tuổi trở lên), chủ yếu là nam (93%), và kiểm soát đái tháo đường kém (48% có HbA1c ≥9%).

Những phát hiện này đặt ra thách thức đối với giả định trước đây rằng GLP-1RAs mặc định cải thiện tình trạng phụ thuộc insulin tốt hơn các thuốc hạ đường huyết đường uống khi được bổ sung vào insulin nền. Tính tương đương về tỷ lệ ngừng insulin trong thực hành thực tế có thể phản ánh đặc điểm chọn bệnh nhân, quán tính lâm sàng hoặc bản chất phức tạp của tình trạng phụ thuộc insulin ở T2D giai đoạn tiến triển.

Bình luận chuyên gia

Việc sử dụng target trial emulation trong nghiên cứu này cung cấp bằng chứng so sánh hiệu quả điều trị có độ tin cậy cao bằng cách giảm các sai lệch điển hình của nghiên cứu quan sát. Quần thể cựu chiến binh quy mô lớn với dữ liệu EHR chi tiết làm tăng khả năng khái quát hóa sang các nhóm tuổi cao và nguy cơ cao thường gặp trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, cần lưu ý khả năng còn nhiễu tồn dư và phân loại sai phơi nhiễm thuốc hoặc tình trạng ngừng thuốc dựa trên dữ liệu phát thuốc tại nhà thuốc, điều này có thể làm kết quả nghiêng về không khác biệt.

Các bác sĩ nên diễn giải việc không thấy lợi ích về ngừng insulin của GLP-1RAs trong bối cảnh những lợi ích đã được xác lập khác, bao gồm bảo vệ tim mạch và giảm cân. Ngoài ra, cá thể hóa điều trị vẫn là nguyên tắc then chốt. Các thử nghiệm ngẫu nhiên hoặc nghiên cứu thực hành lâm sàng tương lai tập trung trực tiếp vào ngừng insulin có thể làm rõ hơn các nhận định này.

Kết luận

Trong một quần thể thực tế quy mô lớn gồm các cựu chiến binh mắc đái tháo đường type 2 đang được điều trị bằng insulin nền, việc bổ sung chất chủ vận thụ thể GLP-1 không làm tăng khả năng ngừng insulin so với khởi trị thuốc ức chế SGLT-2 hoặc thuốc ức chế DPP-4 trong thời gian 3 năm. Những kết quả này hỗ trợ bác sĩ lựa chọn liệu pháp bổ trợ dựa trên nhu cầu toàn diện của người bệnh thay vì chỉ kỳ vọng vào việc ngừng insulin. Nghiên cứu tiếp theo nên khảo sát các yếu tố dự đoán ở từng người bệnh đối với tình trạng độc lập insulin.

Kinh phí và đăng ký thử nghiệm

Nghiên cứu được hỗ trợ bởi U.S. Department of Veterans Affairs. Không có đăng ký thử nghiệm lâm sàng do đây là nghiên cứu quan sát sử dụng dữ liệu EHR sẵn có.

Tài liệu tham khảo

1. Lipska KJ, Zawack K, Yan L, Mutalik P, Li J, Gulanski B, Ioannou GN, Aslan M. Comparative Effectiveness of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists Versus Oral Agents for Insulin Discontinuation in Type 2 Diabetes: A Target Trial Emulation. Ann Intern Med. 2026 Jul 14; PMID: 42441965.
2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024 Jan;47(Suppl 1):S1–S194.
3. Nauck MA, Meier JJ. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes—state-of-the-art. Mol Metab. 2019 Oct;30:170-182.
4. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
5. Oak JS, Lipska KJ. Insulin therapy and discontinuation in diabetes care: clinical realities and research directions. Endocrinol Metab Clin North Am. 2023;52(1):1-14.