Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh
Gút là dạng viêm khớp viêm phổ biến nhất trên toàn cầu, được đặc trưng bởi các đợt viêm khớp tái phát do sự lắng đọng tinh thể urat monosodium do tăng axit uric máu. Việc quản lý hiệu quả phụ thuộc vào việc duy trì giảm mức urat huyết thanh (sUA) để ngăn ngừa các đợt bùng phát và tổn thương khớp lâu dài. Mặc dù đã có tiến bộ, các liệu pháp giảm urat hiện đang được phê duyệt như các chất ức chế oxidas xanthine (ví dụ, allopurinol, febuxostat) và các chất tăng đào thải urat vẫn có những hạn chế bao gồm hiệu quả không đầy đủ, tác dụng phụ và chống chỉ định ở một số nhóm bệnh nhân. Do đó, vẫn còn nhu cầu chưa được đáp ứng đáng kể về các chất mới, hiệu quả và dung nạp tốt để quản lý tăng axit uric máu trong gút.
Epaminurad là một chất ức chế chọn lọc của vận chuyển urat người 1 (hURAT1), một vận chuyển thận chịu trách nhiệm tái hấp thu urat trong ống lượn gần. Bằng cách ức chế hURAT1, epaminurad tăng cường đào thải axit uric qua thận, do đó giảm mức axit uric trong huyết thanh. Các nghiên cứu giai đoạn 1 trước đây đã chứng minh hiệu quả giảm urat hứa hẹn ở người khỏe mạnh. Nghiên cứu giai đoạn 2b hiện tại nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của epaminurad ở các liều khác nhau so với giả dược ở bệnh nhân gút và sUA cao, và thiết lập chế độ liều lượng tối ưu.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, tìm kiếm liều lượng giai đoạn 2b đa trung tâm với cấu trúc song song năm cánh tay. Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn từ 19 đến 70 tuổi, được chẩn đoán mắc bệnh gút và có sUA cơ bản ≥ 0.42 mmol/L. Người tham gia thực hiện các biện pháp dự phòng chuẩn gút và thay đổi lối sống điều trị nền tảng.
Các đối tượng được ngẫu nhiên hóa để nhận liều uống một lần mỗi ngày của epaminurad ở 3 mg, 6 mg hoặc 9 mg, febuxostat 80 mg làm đối chứng hoạt chất, hoặc giả dược phù hợp, tổng thời gian điều trị là 12 tuần. Điểm cuối hiệu quả chính là tỷ lệ bệnh nhân đạt mức sUA mục tiêu dưới 0.36 mmol/L sau 4 tuần bắt đầu điều trị. Điểm cuối phụ bao gồm đạt sUA < 0.30 mmol/L, và thay đổi tuyệt đối và phần trăm trung bình của sUA tại nhiều thời điểm (tuần 4, 8 và 12). Đánh giá độ an toàn bao gồm theo dõi tỷ lệ các sự cố bất lợi, creatinin huyết thanh và các thông số chức năng gan.
Kết quả chính
Tổng cộng 169 bệnh nhân được điều trị (99.4% nam giới, trung bình 48.3 tuổi, sUA cơ bản 0.53 mmol/L) với tuân thủ điều trị xuất sắc vượt quá 90% ở tất cả các nhóm. Tỷ lệ bệnh nhân đạt điểm cuối chính sUA < 0.36 mmol/L sau 4 tuần cho thấy xu hướng phản ứng liều rõ ràng với epaminurad: 9 mg (88.89%), 6 mg (71.79%) và 3 mg (54.05%), đều vượt trội đáng kể so với giả dược (0.00%; p < 0.0001). Đối chứng hoạt chất febuxostat đạt tỷ lệ đáp ứng 84.21%.
Phân tích hiệu quả bổ sung cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt kiểm soát sUA chặt chẽ hơn (<0.30 mmol/L) ở tất cả các nhóm epaminurad cao hơn đáng kể so với giả dược sau 4 tuần, với mức giảm phần trăm và tuyệt đối trung bình của sUA thuận lợi đáng kể cho epaminurad ở tất cả các liều. Những lợi ích này được duy trì nhất quán ở tuần 8 và 12.
Về độ an toàn, tỷ lệ các sự cố bất lợi tương đương giữa các nhóm epaminurad và giả dược, với hầu hết các sự cố được phân loại là nhẹ. Quan trọng là, không có sự thay đổi đáng kể về chức năng thận (creatinin huyết thanh) hoặc men gan, hỗ trợ một hồ sơ độ an toàn và khả năng dung nạp thuận lợi trong suốt thời gian điều trị 12 tuần.
Nghiên cứu này do đó xác định 9 mg một lần mỗi ngày là liều lượng hiệu quả nhất với biên độ an toàn tốt.
Bình luận chuyên gia
Việc ức chế hURAT1 mạnh mẽ của epaminurad đại diện cho một cách tiếp cận cơ chế mới trong việc quản lý gút bằng cách nhắm mục tiêu chọn lọc vận chuyển urat thận, khác biệt so với ức chế oxidas xanthine. Sự giảm sUA phụ thuộc liều rõ ràng và hiệu quả tương đương với febuxostat quan sát được trong thử nghiệm này nhấn mạnh tiềm năng điều trị của nó. Dữ liệu độ an toàn là đáng tin cậy, đặc biệt là độ an toàn thận và gan rất quan trọng do tính chất mạn tính của việc điều trị gút.
Tuy nhiên, dân số thử nghiệm chủ yếu là nam giới, hạn chế khả năng áp dụng cho phụ nữ mắc bệnh gút. Thời gian ngắn 12 tuần không đánh giá độ an toàn dài hạn hoặc tần suất bùng phát, đòi hỏi các nghiên cứu giai đoạn 3 tiếp theo. Hiểu rõ hiệu suất của epaminurad ở bệnh nhân có suy thận hoặc bệnh kèm theo cũng sẽ rất quan trọng.
Các hướng dẫn quản lý gút hiện tại nhấn mạnh việc đạt được mức sUA mục tiêu dưới 0.36 mmol/L (6 mg/dL) để ngăn ngừa các đợt bùng phát và lắng đọng tinh thể. Epaminurad, đặc biệt là 9 mg mỗi ngày, có thể cung cấp một bổ sung dược lý quan trọng cho bệnh nhân không kiểm soát được hoặc không dung nạp các chất hiện tại.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 2b đa trung tâm được thực hiện kỹ lưỡng này chứng minh rằng epaminurad là một chất giảm urat hiệu quả và an toàn ở bệnh nhân gút. Hiệu quả phụ thuộc liều và khả năng dung nạp xuất sắc trong 12 tuần điều trị hỗ trợ phát triển lâm sàng tiếp theo. Epaminurad có tiềm năng mở rộng các lựa chọn điều trị cho gút bằng cách cung cấp ức chế hURAT1 có mục tiêu, giải quyết một nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng về các liệu pháp giảm urat hiệu quả và dung nạp tốt.
Tham khảo
Jun JB, Lee HS, Kim SH, Lee SG, Lim DH, Kim J, Park YB, Lim MJ, Hong SJ, Choi HJ, Lee SS, Kim HA, Hwang J, Suh CH, Han S, Choe JY, Yoo WH, Song JS. Hiệu quả và độ an toàn của epaminurad, một chất ức chế hURAT1 mạnh mẽ, ở bệnh nhân gút: một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, tìm kiếm liều lượng. Arthritis Res Ther. 2025 May 26;27(1):113. doi: 10.1186/s13075-025-03577-w. PMID: 40420308; PMCID: PMC12105222.