So sánh trực tiếp empagliflozin và dapagliflozin về kết cục gan ở đái tháo đường type 2 kèm MASLD

Điểm nổi bật

• Trong một đoàn hệ trên toàn quốc tại Hàn Quốc gồm hơn 200.000 người trưởng thành mắc đái tháo đường type 2 và bệnh gan nhiễm mỡ do rối loạn chức năng chuyển hóa (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD), empagliflozin và dapagliflozin cho thấy hiệu quả tương đương trong phòng ngừa biến chứng gan nặng.
• So với dapagliflozin, empagliflozin cho thấy khả năng thoái triển của bệnh gan nhiễm mỡ cao hơn một chút, theo tiêu chí chỉ số gan nhiễm mỡ (Fatty Liver Index, FLI).
• Nguy cơ các biến cố gan mất bù như cổ trướng, xuất huyết do giãn tĩnh mạch, suy gan hoặc ghép gan tương tự giữa hai thuốc.
• Phân tích phân tầng theo liều xác nhận các phát hiện này ở cả phân nhóm liều thấp và liều cao đối với cả hai tiêu chí đánh giá.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh gan nhiễm mỡ do rối loạn chức năng chuyển hóa (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD), trước đây được gọi là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD), đã nổi lên như một trong những nguyên nhân hàng đầu gây bệnh gan mạn tính trên toàn cầu, đặc biệt ở những người mắc đái tháo đường type 2 (Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM). MASLD bao gồm một phổ bệnh lý gan từ nhiễm mỡ đơn thuần đến viêm gan nhiễm mỡ và xơ hóa, có thể tiến triển thành xơ gan và mất bù gan. T2DM làm tăng đáng kể nguy cơ cũng như mức độ nặng của MASLD, khiến việc điều trị và tiên lượng trở nên phức tạp hơn.

Các lựa chọn điều trị dược lý tác động trực tiếp lên MASLD vẫn còn hạn chế. Các thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (Sodium-Glucose Cotransporter 2, SGLT2) là một nhóm thuốc điều trị đái tháo đường đã cho thấy các tác động hứa hẹn trong cải thiện tình trạng nhiễm mỡ gan và các dấu ấn sinh hóa của tổn thương gan. Trong số đó, dapagliflozin có dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng pha 3 ủng hộ lợi ích trong cải thiện viêm gan nhiễm mỡ và xơ hóa, trong khi hiệu quả của empagliflozin trong bối cảnh này chưa được xác lập rõ bằng. Trước việc sử dụng ngày càng tăng của các thuốc này, dữ liệu so sánh trực tiếp về hiệu quả là vô cùng giá trị đối với các bác sĩ lâm sàng đang quản lý bệnh nhân đồng mắc T2DM và MASLD.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu quan sát này sử dụng cơ sở dữ liệu thanh toán bảo hiểm y tế trên toàn quốc của Hàn Quốc để xây dựng một đoàn hệ người dùng mới gồm người trưởng thành mắc đái tháo đường type 2 và MASLD, được xác định bằng giá trị chỉ số gan nhiễm mỡ (Fatty Liver Index, FLI) từ 60 trở lên, gợi ý có nhiễm mỡ gan. Nghiên cứu xác định các bệnh nhân khởi trị empagliflozin hoặc dapagliflozin trong giai đoạn từ tháng 5 năm 2016 đến tháng 12 năm 2023.

Phương pháp ghép điểm xu hướng (propensity score matching) theo tỷ lệ 1:1 được áp dụng nhằm cân bằng các đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng nền giữa các nhóm điều trị, tạo ra 101.487 cặp ghép với tuổi trung bình 54,3 năm và 71,3% là nam giới.

Các tiêu chí đánh giá chính gồm:
– Thoái lui của MASLD, được xác định khi FLI giảm xuống dưới 30.
– Xuất hiện các biến cố gan mất bù, cụ thể là cổ trướng, xuất huyết do giãn tĩnh mạch, suy gan hoặc ghép gan.

Mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox ước tính tỷ số nguy cơ (hazard ratio, HR) với khoảng tin cậy 95% (confidence interval, CI) để so sánh kết cục giữa người sử dụng empagliflozin và dapagliflozin. Phân tích phân tầng theo liều tiếp tục đánh giá tác động ở các phân nhóm liều thấp và liều cao.

Kết quả chính

Empagliflozin liên quan đến khả năng thoái lui MASLD cao hơn nhẹ so với dapagliflozin, với HR là 1,06 (KTC 95%: 1,00–1,11), cho thấy ý nghĩa thống kê ở mức ranh giới. Điều này gợi ý empagliflozin có ưu thế nhỏ nhưng có thể có ý nghĩa trong việc đảo ngược tình trạng nhiễm mỡ gan được đo bằng FLI.

Về các kết cục gan nặng, nguy cơ biến cố gan mất bù tương đương giữa người dùng empagliflozin và dapagliflozin (HR 0,99; KTC 95%: 0,94–1,03), cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa trong phòng ngừa hoặc trì hoãn mất bù gan tiến triển.

Các phân tích phân tầng theo liều củng cố những phát hiện này. Đối với thoái lui MASLD, empagliflozin liều thấp có HR 1,19 (KTC 95%: 0,77–1,83) và liều cao có HR 1,14 (KTC 95%: 1,01–1,28) so với dapagliflozin. Đối với biến cố gan mất bù, các HR vẫn gần bằng 1 ở tất cả các mức liều.

Những kết quả này cho thấy mặc dù empagliflozin có thể mang lại lợi ích khiêm tốn trong cải thiện hàm lượng mỡ gan, cả hai thuốc ức chế SGLT2 đều an toàn và hiệu quả tương đương trong phòng ngừa các biến chứng gan nặng trong thời gian nghiên cứu.

Bình luận của chuyên gia

Nghiên cứu thực hành lâm sàng quy mô lớn này cung cấp dữ liệu so sánh quan trọng để định hướng lựa chọn điều trị ở quần thể có gánh nặng kép về chuyển hóa và gan. Hồ sơ an toàn tương đương đối với các biến cố gan nặng là thông tin đáng yên tâm, nhất là trong bối cảnh lo ngại về tác dụng bất lợi trên gan.

Việc thoái lui MASLD tốt hơn ở mức độ nhẹ với empagliflozin xứng đáng được nghiên cứu cơ chế sâu hơn, xét đến những khác biệt có thể có về dược lực học, tác động chuyển hóa hoặc phân bố trong mô gan của thuốc.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm việc dựa vào FLI như một chỉ dấu thay thế cho lượng mỡ gan thay vì chẩn đoán bằng hình ảnh trực tiếp hoặc sinh thiết, cũng như khả năng còn nhiễu tồn dư mặc dù đã ghép rất chặt chẽ. Các kết cục dài hạn, bao gồm tiến triển xơ hóa hoặc biến cố tim mạch, cần được tiếp tục đánh giá.

Các hướng dẫn lâm sàng hiện nay công nhận thuốc ức chế SGLT2 có lợi cho bệnh nhân T2DM và MASLD, nhưng chưa có khuyến nghị ưu tiên giữa các thuốc khác nhau dựa trên kết cục gan. Nghiên cứu này ủng hộ tính tương đương lâm sàng của empagliflozin và dapagliflozin về mặt này.

Kết luận

Ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 và MASLD, cả empagliflozin và dapagliflozin đều cho thấy hiệu quả tương tự trong phòng ngừa các biến cố gan mất bù, trong đó empagliflozin có ưu thế nhẹ trong thúc đẩy thoái lui gan nhiễm mỡ. Các kết quả này cho phép linh hoạt lựa chọn thuốc ức chế SGLT2 dựa trên toàn trạng lâm sàng, khả năng dung nạp và sở thích của người bệnh, mà không làm giảm mức độ an toàn hay lợi ích trên gan.

Cần có thêm các thử nghiệm tiền cứu, ngẫu nhiên với tiêu chí đánh giá mô bệnh học để xác nhận các dữ liệu quan sát này và làm rõ liệu những khác biệt tinh tế về kết cục gan có chuyển thành lợi ích lâm sàng có ý nghĩa hay không.

Nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm

Nghiên cứu được hỗ trợ bởi cơ sở hạ tầng dữ liệu chăm sóc sức khỏe trên toàn quốc của Hàn Quốc. Các chi tiết tài trợ khác không được nêu rõ.

Tài liệu tham khảo

Kim S, Ko HY, Hong B, Kim JH, Bea S, Bae JH, Cho YM, Chang Y, Byrne CD, Shin JY. Comparative hepatic effectiveness of empagliflozin vs dapagliflozin among individuals with type 2 diabetes and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Diabetologia. 2026 Sep 30. doi: 10.1007/s00125-026-06870-8. Epub ahead of print. PMID: 42814151.