Sự thay đổi sớm của ctDNA dự đoán sự sống sót dài hạn ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn dMMR/MSI-H được điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch

Nhấn mạnh

1. Sự thay đổi của DNA khối u tuần hoàn (ctDNA) sau 1 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị dự đoán sự sống sót không tiến triển (PFS) và sự sống sót tổng thể (OS) ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn dMMR/MSI-H (mCRC) được điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch (ICIs).
2. Sự dương tính hoặc nồng độ ctDNA cơ bản không liên quan đến kết quả của bệnh nhân.
3. Bệnh nhân được điều trị bằng avelumab có phản ứng ctDNA sớm thuận lợi có sự sống sót cải thiện đáng kể so với bệnh nhân được điều trị bằng hóa chất.
4. Kết hợp phản ứng ctDNA sớm và đánh giá RECIST dự đoán chính xác sự sống sót dài hạn, hướng dẫn các chiến lược điều trị cá nhân hóa.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh lý

Ung thư đại trực tràng di căn (mCRC) là nguyên nhân chính gây ra tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Khoảng 5% trường hợp mCRC có tình trạng sửa chữa lỗi không phù hợp (dMMR) hoặc bất ổn vi vệ tinh cao (MSI-H), dẫn đến hiện tượng đột biến quá mức nhạy cảm với chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch (ICIs). Sự xuất hiện của ICIs như avelumab đã thay đổi cảnh quan điều trị cho mCRC dMMR/MSI-H, mang lại phản ứng thuận lợi và phục hồi bền vững. Tuy nhiên, sự kháng thuốc chính và thách thức trong việc xác định thời điểm tối ưu để ngừng điều trị cản trở việc ra quyết định lâm sàng. Các dấu ấn sinh học đáng tin cậy để dự đoán phản ứng điều trị và kết quả dài hạn là cần thiết để tối ưu hóa quản lý bệnh nhân và phân bổ nguồn lực trong nhóm bệnh nhân này.

Thiết kế nghiên cứu

Phân tích phụ này được thực hiện trong khuôn khổ của thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên SAMCO-PRODIGE 54, bao gồm 99 bệnh nhân mCRC dMMR/MSI-H được đăng ký tại 49 địa điểm ở Pháp từ tháng 4 năm 2018 đến tháng 4 năm 2021. Người tham gia nhận điều trị tuyến thứ hai bằng avelumab (một kháng thể chống PD-L1) hoặc hóa chất chuẩn, có hoặc không có các tác nhân mục tiêu. Mẫu máu để phân tích ctDNA huyết tương được thu thập một cách có hệ thống trước khi bắt đầu điều trị (V1) và sau 1 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị (V2). Phân tích định lượng ctDNA được thực hiện bằng phản ứng chuỗi polymerase giọt số học (ddPCR) khuếch đại DNA tự do đã chuyển đổi sulfat nhắm vào các dấu hiệu methylation đặc hiệu của gen WIF1 và NPY. Kết quả chính được đánh giá là sự sống sót không tiến triển (PFS) và sự sống sót tổng thể (OS), được phân tích liên quan đến tình trạng ctDNA cơ bản (dương tính hoặc nồng độ) và sự thay đổi ctDNA sớm (ΔctDNA được định nghĩa là [V1-V2] / V1).

Kết quả chính

Trong số 99 bệnh nhân có mẫu ctDNA cơ bản, không có sự dương tính cơ bản hay nồng độ ctDNA nào liên quan đáng kể đến PFS hoặc OS, chỉ ra giá trị tiên lượng hạn chế của các phép đo ctDNA tĩnh tại thời điểm bắt đầu điều trị. Tuy nhiên, trong 74 bệnh nhân có mẫu lặp lại tại cả V1 và V2, sự thay đổi động của ctDNA nổi lên như một dự đoán mạnh mẽ về kết quả. Bệnh nhân có phản ứng ctDNA thuận lợi (giảm nồng độ ctDNA nhiều hơn sau 1 tháng, chia đôi ở mức trung bình) có PFS (tỷ lệ nguy cơ [HR] 2.98; khoảng tin cậy 95% [CI], 1.77-5.01; P < .001) và OS (HR 3.61; 95% CI, 1.81-7.17; P < .001) cải thiện đáng kể so với những bệnh nhân có phản ứng kém.

Tác dụng tiên lượng này rõ ràng hơn ở nhóm được điều trị bằng avelumab, nơi phản ứng ctDNA dự đoán PFS (HR 4.22; 95% CI, 1.77-10.1; P = .001) và OS (HR 17.40; 95% CI, 3.82-79.70; P < .001) mạnh mẽ hơn so với nhóm hóa chất (PFS HR 2.09; 95% CI, 1.03-4.21; P = .04; OS HR 1.51; 95% CI, 0.61-3.72; P = .38). Ngoài ra, avelumab mang lại lợi ích PFS đáng kể so với hóa chất ở những bệnh nhân có phản ứng ctDNA thuận lợi (HR 0.33; 95% CI, 0.14-0.77; log-rank P = .008), trong khi không có lợi thế như vậy được quan sát ở những bệnh nhân có phản ứng kém (HR 1.32; 95% CI, 0.67-2.62; P = .42).

Sự kết hợp giữa phản ứng ctDNA sớm và đánh giá hình ảnh RECIST 1.1 cải thiện khả năng dự đoán sự sống sót dài hạn, cải thiện phân loại rủi ro. Phân tích đa biến xác nhận rằng thiếu phản ứng ctDNA liên quan đến nguy cơ tăng đáng kể về tiến triển bệnh và tử vong trong nhóm được điều trị bằng avelumab (HR 7.27; 95% CI, 2.23-23.7; P = .001), nhưng không phải ở bệnh nhân nhận hóa chất. Điều này cho thấy rằng sự thay đổi động của ctDNA có thể cụ thể phục vụ như một dấu ấn sinh học cho các liệu pháp miễn dịch thay vì hóa chất truyền thống.

Bình luận chuyên gia

Các kết quả từ phân tích phụ này nhấn mạnh giá trị lâm sàng của việc theo dõi sự thay đổi ctDNA sớm trong quá trình điều trị như một dấu ấn sinh học không xâm lấn để dự đoán kết quả dài hạn ở bệnh nhân mCRC dMMR/MSI-H nhận ICIs. Khác với mức độ ctDNA cơ bản, không có ý nghĩa tiên lượng, sự thay đổi ctDNA sau 1 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị đã chứng minh giá trị dự đoán mạnh mẽ, đặc biệt là ở bệnh nhân được điều trị bằng avelumab. Điều này phù hợp với lý thuyết sinh học rằng sự thải DNA khối u sớm phản ánh khối lượng khối u và đáp ứng miễn dịch, là những yếu tố quan trọng xác định hiệu quả của ICIs.

Bằng cách kết hợp đánh giá ctDNA với tiêu chuẩn hình ảnh truyền thống (RECIST 1.1), bác sĩ có thể xác định tốt hơn bệnh nhân có khả năng hưởng lợi từ việc tiếp tục liệu pháp miễn dịch so với những người có thể cần các chiến lược điều trị khác. Điều này đặc biệt quan trọng khi xem xét rủi ro của tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch và chi phí cao liên quan đến việc kéo dài liệu pháp ICIs.

Hạn chế bao gồm kích thước mẫu vừa phải và tập trung vào môi trường điều trị tuyến thứ hai, có thể ảnh hưởng đến khả năng tổng quát hóa cho liệu pháp hàng đầu hoặc các loại khối u khác. Ngoài ra, mặc dù các dấu hiệu methylation WIF1 và NPY hiệu quả trong ngữ cảnh này, việc xác nhận trong các nhóm lớn hơn và với các bài kiểm tra ctDNA khác là cần thiết.

Kết luận

Phân tích phụ này của thử nghiệm SAMCO-PRODIGE 54 cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng sự thay đổi ctDNA sớm đóng vai trò là dấu ấn sinh học động dự đoán kết quả sống sót ở bệnh nhân mCRC dMMR/MSI-H nhận ICIs. Việc đưa theo dõi ctDNA vào thực hành lâm sàng có thể tinh chỉnh lựa chọn bệnh nhân, tối ưu hóa thời gian điều trị và cung cấp thông tin kịp thời để điều chỉnh điều trị, cuối cùng cải thiện chăm sóc ung thư cá nhân hóa.

Tham khảo

1. Taïeb J, Sullo FG, Lecanu A, et al. Early ctDNA and Survival in Metastatic Colorectal Cancer Treated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Secondary Analysis of the SAMCO-PRODIGE 54 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2025;11(8):874-882. doi:10.1001/jamaoncol.2025.1646.
2. Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable Clinical Benefit with Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA Mismatch Repair-Deficient/Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(8):773-779. doi:10.1200/JCO.2017.76.9901.
3. Cristescu R, Mogg R, Ayers M, et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy. Science. 2018;362(6411). doi:10.1126/science.aar3593.
4. Diehl F, Schmidt K, Choti MA, et al. Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics. Nat Med. 2008;14(9):985-990. doi:10.1038/nm.1789.