Tổng quan
Thử nghiệm giai đoạn 2b IMPACT cung cấp những thông tin quan trọng về cảnh quan đang phát triển của liệu pháp Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH). Các điểm nổi bật bao gồm:
- Giải quyết MASH đáng kể: Cả liều 1.2 mg và 1.8 mg của pemvidutide đều đạt giải quyết MASH mà không làm nặng thêm xơ hóa ở hơn 50% bệnh nhân sau 24 tuần, so với 20% nhóm giả dược.
- Không cần điều chỉnh liều: Khác với nhiều liệu pháp dựa trên GLP-1, pemvidutide được sử dụng mà không cần thời gian điều chỉnh liều, cho thấy khả năng dung nạp tốt với tỷ lệ ngừng dùng thuốc do tác dụng phụ tối thiểu.
- Dòng thời gian của xơ hóa: Mặc dù giải quyết MASH diễn ra nhanh chóng, cải thiện xơ hóa chưa đạt ý nghĩa thống kê sau 24 tuần, nhấn mạnh tiềm năng cần can thiệp dài hạn để quan sát tái tạo cấu trúc gan.
Nền tảng: Sự tiến triển của liệu pháp MASH
Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) vẫn là gánh nặng sức khỏe toàn cầu đáng kể, đặc trưng bởi tích tụ mỡ gan, viêm và xơ hóa tiến triển. Trong nhiều năm, cảnh quan điều trị bị giới hạn bởi ít lựa chọn, nhưng sự xuất hiện gần đây của liệu pháp dựa trên incretin đã thay đổi mô hình. Mặc dù Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) đã chứng minh hiệu quả trong giảm cân và kiểm soát đường huyết, nhưng tác động trực tiếp của nó đối với bệnh lý gan thường được coi là thứ yếu so với việc giảm cân.
Pemvidutide đại diện cho một cách tiếp cận thế hệ tiếp theo: một chất kích thích kép của cả GLP-1 và thụ thể glucagon. Trong khi GLP-1 giảm cảm giác đói và cải thiện độ nhạy insulin, việc thêm thụ thể glucagon được giả định sẽ tăng cường tiêu thụ năng lượng gan và thúc đẩy oxy hóa lipid. Cơ chế kép này nhằm mục đích nhắm vào gan một cách quyết liệt hơn, có thể tăng tốc độ loại bỏ mỡ gan và giải quyết viêm so với các chất kích thích đơn GLP-1.
Thiết kế nghiên cứu: Phương pháp Thử nghiệm IMPACT
Thử nghiệm IMPACT được thiết kế là một nghiên cứu quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược, giai đoạn 2b. Tiêu chí tuyển chọn tập trung vào dân số có nguy cơ cao: bệnh nhân có MASH được xác nhận bằng sinh thiết và xơ hóa gan ở giai đoạn F2 hoặc F3 (xơ hóa từ trung bình đến nặng). Tổng cộng 212 bệnh nhân từ 83 địa điểm tại Hoa Kỳ và Úc đã được đăng ký.
Các đối tượng được ngẫu nhiên phân chia theo tỷ lệ 1:2:2 để nhận tiêm dưới da hàng tuần của giả dược, 1.2 mg pemvidutide hoặc 1.8 mg pemvidutide. Đáng chú ý, nghiên cứu sử dụng liều cố định mà không cần thời gian điều chỉnh liều thường yêu cầu cho các chất kích thích GLP-1 để giảm tác dụng phụ tiêu hóa. Hai điểm kết thúc chính được đánh giá qua sinh thiết gan sau 24 tuần: giải quyết MASH mà không làm nặng thêm xơ hóa và cải thiện ít nhất một giai đoạn xơ hóa gan mà không làm nặng thêm MASH.
Kết quả chính: Hiệu quả mô học và chuyển hóa
Kết quả sau 24 tuần của Thử nghiệm IMPACT cung cấp tín hiệu mạnh mẽ về hiệu quả của kích thích kép trong giải quyết viêm gan.
Giải quyết MASH
Pemvidutide đã chứng minh lợi thế rõ ràng và có ý nghĩa thống kê trong việc đạt giải quyết MASH. Trong nhóm 1.2 mg, 58% bệnh nhân (24 trên 41) đạt giải quyết (hiệu ứng 38% so với giả dược; p<0.0001). Trong nhóm 1.8 mg, 52% (45 trên 85) đạt giải quyết (hiệu ứng 32% so với giả dược; p<0.0001). Trái lại, chỉ 20% nhóm giả dược (18 trên 86) có giải quyết. Những dữ liệu này cho thấy cơ chế kép của pemvidutide hoạt động nhanh chóng để loại bỏ các dấu hiệu mô học của steatohepatitis.
Cải thiện xơ hóa
Về điểm kết thúc chính thứ hai—cải thiện xơ hóa ít nhất một giai đoạn mà không làm nặng thêm MASH—kết quả ít rõ ràng hơn tại thời điểm này. Cải thiện xơ hóa được quan sát ở 33% nhóm 1.2 mg và 36% nhóm 1.8 mg, so với 28% nhóm giả dược. Các hiệu ứng (5% và 8% tương ứng) chưa đạt ý nghĩa thống kê (p=0.59 và p=0.27). Điều này cho thấy mặc dù các quá trình viêm đáp ứng nhanh chóng với pemvidutide, sự hồi phục của các lắng đọng collagen đã thành lập trong gan có thể cần thời gian điều trị lâu hơn 24 tuần.
An toàn và khả năng dung nạp
Hồ sơ an toàn của pemvidutide là kết quả phụ quan trọng, đặc biệt là khi không có thời gian điều chỉnh liều. Các tác dụng phụ (AE) được báo cáo ở 78% nhóm 1.2 mg và 81% nhóm 1.8 mg, so với 67% nhóm giả dược. Hầu hết các sự kiện này thuộc về hệ tiêu hóa và được phân loại là nhẹ hoặc vừa phải. Tỷ lệ ngừng dùng thuốc do AE rất thấp: 0% trong nhóm 1.2 mg và chỉ 1% trong nhóm 1.8 mg, so với 2% trong nhóm giả dược. Điều này cho thấy phân tử này có khả năng dung nạp tốt ngay cả ở liều điều trị từ đầu.
Bình luận chuyên gia: Hiểu biết cơ chế và ý nghĩa lâm sàng
Kết quả của Thử nghiệm IMPACT khẳng định tính hợp lý sinh học của cách tiếp cận chất kích thích kép GLP-1/glucagon. Trong MASH, gan bị quá tải bởi dòng chảy lipid và xử lý lipid kém. Kích thích glucagon được biết là kích thích oxy hóa mỡ gan và tăng nhiệt sinh. Khi kết hợp với tác dụng hạn chế calo của GLP-1, kết quả là một hiệu ứng ‘loại bỏ mỡ’ mạnh mẽ đối với gan. Giải quyết MASH nhanh chóng được quan sát ở đây—đạt hơn 50% chỉ trong sáu tháng—rất cạnh tranh với các liệu pháp mới khác, bao gồm resmetirom và tirzepatide.
Sự thất bại trong việc đạt điểm kết thúc xơ hóa sau 24 tuần cần được hiểu thận trọng. Xơ hóa là một thay đổi cấu trúc thường hồi phục chậm hơn viêm hoặc tích tụ mỡ. Nhiều bác sĩ lâm sàng tin rằng giải quyết MASH là tiền đề cần thiết cho hồi phục xơ hóa. Phần 48 tuần tiếp theo của thử nghiệm này sẽ là chìa khóa để xác định liệu tỷ lệ giải quyết MASH cao có cuối cùng dẫn đến đảo ngược xơ hóa đáng kể hay không.
Ngoài ra, việc không cần điều chỉnh liều là một lợi thế lâm sàng đáng kể. Nó đơn giản hóa phác đồ điều trị cho cả bệnh nhân và nhà cung cấp dịch vụ y tế và cho phép nhanh chóng đạt được mức thuốc điều trị. Tuy nhiên, dữ liệu dài hạn là cần thiết để đảm bảo rằng thành phần glucagon không ảnh hưởng xấu đến kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân có tiền sử tiểu đường type 2, mặc dù dữ liệu hiện tại cho thấy thành phần GLP-1 hiệu quả bù đắp rủi ro này.
Kết luận: Đường đi tiếp theo cho kích thích kép
Kết quả sau 24 tuần của Thử nghiệm IMPACT đặt pemvidutide trở thành một ứng cử viên hứa hẹn cho điều trị MASH. Bằng cách thành công đạt điểm kết thúc chính là giải quyết MASH với hồ sơ an toàn thuận lợi và phác đồ liều đơn giản, nó giải quyết nhiều nhu cầu chưa được đáp ứng trong lĩnh vực này. Mặc dù việc chờ đợi cải thiện xơ hóa đáng kể tiếp tục, sự giảm viêm và tích tụ mỡ nhanh chóng là một chỉ số mạnh mẽ về tiềm năng điều trị. Nghiên cứu trong tương lai sẽ tập trung vào kết quả mô học sau 48 tuần và tác động dài hạn đối với sức khỏe tim mạch, vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân MASH.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Altimmune. Thử nghiệm đã đăng ký với ClinicalTrials.gov, mã số NCT05989711.
Tài liệu tham khảo
Noureddin M, Harrison SA, Loomba R, et al. An toàn và hiệu quả của pemvidutide hàng tuần so với giả dược cho steatohepatitis liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa (IMPACT): Kết quả 24 tuần từ một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, giai đoạn 2b. Lancet. 2025 Dec 6;406(10520):2644-2655. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02114-2. Epub 2025 Nov 11. PMID: 41237796.