Tổng quan
– Sonelokimab, một nanobody nhánh đôi nhắm vào IL-17A và IL-17F, đã đạt được mục tiêu chính (ACR50 tại tuần 12) trong viêm khớp vảy nến hoạt động (PsA) ở cả liều 60 mg và 120 mg với liều khởi đầu.
– Tỷ lệ ACR20, PASI90 và kết quả hợp nhất có ngưỡng cao (ACR70+PASI100, hoạt động bệnh tối thiểu) cao được quan sát trong 24 tuần ở bệnh nhân được điều trị bằng sonelokimab.
– An toàn phù hợp với lớp ức chế IL-17: chủ yếu là nhiễm trùng nhẹ đến trung bình và một số trường hợp nấm miệng; không có tín hiệu an toàn mới được báo cáo trong 24 tuần.
Nền tảng: gánh nặng bệnh và lý do điều trị
Viêm khớp vảy nến (PsA) là một bệnh viêm miễn dịch đa dạng, thường kết hợp viêm khớp ngoại biên, viêm điểm bám gân, viêm ngón tay chân, bệnh trục và vảy nến. Bệnh này mang lại gánh nặng đáng kể về đau đớn, khuyết tật và suy giảm chất lượng cuộc sống, có thể dẫn đến tổn thương khớp và giảm khả năng làm việc. Các cytokine thuộc họ interleukin-17 (IL-17) — đặc biệt là IL-17A và IL-17F — đóng vai trò trung tâm trong viêm da và khớp vảy nến bằng cách thúc đẩy di chuyển bạch cầu trung tính, kích hoạt tế bào sừng và viêm màng hoạt dịch. Các liệu pháp sinh học hiện có nhắm vào IL-17A (ví dụ, secukinumab, ixekizumab) và ức chế kép IL-17A/F (các phương pháp đang được phát triển lâm sàng) đã xác định IL-17 là mục tiêu hợp lệ trong PsA.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu được báo cáo bởi McInnes et al. là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược giai đoạn 2 (ClinicalTrials.gov NCT05640245) đã tuyển chọn người lớn mắc PsA hoạt động. Tổng cộng, 207 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa để nhận sonelokimab (SLK) theo ba lịch trình khác nhau — SLK 120 mg mỗi 4 tuần (Q4W) với liều khởi đầu (WI), SLK 60 mg Q4W với liều khởi đầu, hoặc SLK 60 mg Q4W không có liều khởi đầu — cũng như nhóm giả dược (PBO) và nhóm tham chiếu adalimumab. Lịch trình liều khởi đầu (WI) cung cấp sự tiếp xúc ban đầu cường độ cao nhằm đạt kiểm soát bệnh sớm. Điểm cuối hiệu quả chính là tỷ lệ bệnh nhân đạt cải thiện 50% theo Hiệp hội Phong thấp Hoa Kỳ (ACR50) tại tuần 12. Các điểm cuối phụ quan trọng bao gồm ACR20, PASI90 cho bệnh da đồng thời, và hoạt động bệnh tối thiểu (MDA). Các điểm cuối khám phá bao gồm kết quả hợp nhất có ngưỡng cao như ACR70 + PASI100 tại tuần 24.
Các kết quả chính
Điểm cuối chính (ACR50 tại tuần 12)
Cả hai liều sonelokimab với liều khởi đầu đều đạt được kết quả chính. Tỷ lệ ACR50 tại tuần 12 là 46,3% (19/41) cho nhóm 60 mg WI (tỷ lệ odds [OR] so với giả dược = 3,6; khoảng tin cậy 95% [CI] 1,3–9,9; P < 0,05) và 46,5% (20/43) cho nhóm 120 mg WI (OR = 4,0; 95% CI 1,4–11,3; P < 0,01). So sánh với giả dược đạt ACR50 là 20,0% (8/40).
Các kết quả khớp và da phụ
Sonelokimab đã tạo ra những cải thiện lớn và có ý nghĩa thống kê về các biện pháp hiệu quả khác tại tuần 12. Tỷ lệ ACR20 là 78,0% (32/41) cho 60 mg WI (P < 0,001) và 72,1% (31/43) cho 120 mg WI (P = 0,002), so với 37,5% (15/40) cho giả dược. Đối với bệnh nhân có vảy nến đủ tiêu chuẩn ở cơ sở, PASI90 tại tuần 12 được đạt được bởi 76,9% (20/26) trong nhóm 60 mg WI (P < 0,001) và 59,3% (16/27) trong nhóm 120 mg WI (P = 0,003), so với 15,4% (4/26) với giả dược. Những phản ứng trên da này đáng chú ý vì mức độ và tốc độ của chúng so với kỳ vọng từ ức chế đường dẫn truyền IL-17.
Bền vững và các phản ứng hợp nhất có ngưỡng cao tại tuần 24
Đến tuần 24, bệnh nhân được điều trị bằng sonelokimab đã thể hiện các phản ứng bền vững và mạnh mẽ trên các kết quả có ngưỡng cao hơn. Một điểm cuối hợp nhất khám phá của ACR70 + PASI100 được đạt được bởi lên đến 48% (13/27) trong nhóm 120 mg WI. Hoạt động bệnh tối thiểu — một mục tiêu đa lĩnh vực phản ánh kiểm soát khớp và da và các yếu tố báo cáo của bệnh nhân — đã đạt được ở tới 61% (25/41) bệnh nhân trong nhóm 60 mg WI. Những phản ứng có ngưỡng cao này cho thấy kiểm soát bệnh đa lĩnh vực đáng kể ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân.
Cánh tay so sánh
Nghiên cứu bao gồm adalimumab như một cánh tay tham chiếu; tuy nhiên, báo cáo chính tập trung vào so sánh với giả dược và không trình bày một so sánh hiệu quả trực tiếp, đầy đủ quyền lực giữa sonelokimab và adalimumab. Do đó, mặc dù cánh tay adalimumab cung cấp bối cảnh cho các phản ứng mong đợi với chất ức chế TNF, nghiên cứu không được thiết kế hoặc quyền lực để thiết lập sự vượt trội hoặc không kém hơn so với adalimumab.
An toàn và dung nạp
Sonelokimab nói chung là an toàn trong suốt thời gian báo cáo. Các tác dụng phụ xuất hiện phổ biến nhất (TEAEs) là viêm mũi họng (60 mg = 6,1%; 120 mg = 5,2%), viêm đường hô hấp trên (60 mg = 6,1%; 120 mg = 4,1%), đỏ tại chỗ tiêm (60 mg = 3,7%; 120 mg = 3,1%) và đau đầu (60 mg = 2,4%; 120 mg = 4,1%). Bốn trường hợp nấm miệng được báo cáo (60 mg = 2,4%; 120 mg = 2,1%), tất cả được mô tả là nhẹ đến trung bình, phù hợp với xu hướng dễ mắc nấm niêm mạc da được quan sát khi ức chế đường dẫn truyền IL-17. Không có tín hiệu an toàn bất ngờ hoặc nghiêm trọng được nhấn mạnh trong bản tóm tắt thử nghiệm; cần theo dõi lâu dài và các nhóm lớn hơn để xác định tốt hơn các tác dụng phụ hiếm gặp và an toàn dài hạn.
Giải thích và nhận xét của chuyên gia
Dữ liệu cho thấy rằng sự ức chế kép IL-17A/IL-17F bằng sonelokimab có thể đạt được những cải thiện nhanh chóng, có ý nghĩa lâm sàng trong cả khớp và da trong PsA, bao gồm tỷ lệ cao của sự rõ ràng da và một tỷ lệ đáng kể đạt được các kết quả hợp nhất có ngưỡng cao. Mức độ của các phản ứng PASI90 và hợp nhất ACR70 + PASI100 là đặc biệt đáng khích lệ cho bệnh nhân có gánh nặng bệnh da và khớp cao.
Về mặt cơ chế, nhắm vào cả IL-17A và IL-17F nhằm trung hòa các tín hiệu viêm có thể chồng chéo và phối hợp trong bệnh vảy nến; sonelokimab — một nền tảng nanobody có độ kết dính cao đối với cả hai cytokine và ức chế các dạng đồng phân và dị phân — là một thiết kế sinh học nhằm tối đa hóa sự ức chế của trục IL-17. Về mặt lâm sàng, cách tiếp cận này có thể mang lại hiệu quả cao hơn trong sự rõ ràng da và có thể trong một số biểu hiện khớp nhất định, mặc dù cần dữ liệu so sánh quyết định đối với các chất ức chế IL-17A chỉ và các lớp khác (chất ức chế TNF, chất ức chế IL-23, chất ức chế JAK).
Về mặt an toàn, các sự kiện được quan sát phù hợp với các tác dụng của lớp (dễ mắc nấm niêm mạc da và tăng nhiễm trùng đường hô hấp trên). Sự cảnh giác đối với các nhiễm trùng nấm và các vấn đề an toàn liên quan đến IL-17 sẽ quan trọng trong các thử nghiệm giai đoạn sau và sử dụng thực tế.
Hạn chế và xem xét
Các hạn chế chính nên hạn chế việc diễn giải: đây là một thử nghiệm giai đoạn 2 với số lượng mẫu vừa phải theo cánh tay và thời gian theo dõi có kiểm soát tương đối ngắn (24 tuần được báo cáo). Thử nghiệm bao gồm cánh tay tham chiếu adalimumab nhưng không được quyền lực để so sánh trực tiếp, hạn chế việc so sánh hiệu quả và an toàn trực tiếp với các liệu pháp sinh học hiện có. Chi tiết về tiếp xúc sinh học trước đó, các tiểu loại bệnh cơ sở (ví dụ, sự tham gia trục), hoặc sử dụng DMARD đồng thời không được thảo luận rộng rãi trong bản tóm tắt; các yếu tố này ảnh hưởng đến cả hiệu quả và tính tổng quát. Cuối cùng, hiệu quả bền vững dài hạn, các kết quả tiến triển hình ảnh X-quang và an toàn trong các nhóm lớn, đa dạng hơn cần được xác định trong các chương trình giai đoạn 3.
Ý nghĩa lâm sàng và hướng nghiên cứu
Nếu các thử nghiệm giai đoạn 3 xác nhận các kết quả này, sonelokimab có thể cung cấp một lựa chọn điều trị mạnh mẽ đa lĩnh vực cho PsA, đặc biệt là ở bệnh nhân có bệnh da nặng và những người yêu cầu các phản ứng có ngưỡng cao. Các hướng nghiên cứu trong tương lai bao gồm: so sánh thực tế trực tiếp với các chất ức chế IL-17A, chất ức chế TNF và chất ức chế IL-23; đánh giá ở bệnh nhân có bệnh trục chủ đạo; an toàn và nguy cơ nhiễm trùng dài hạn; tác động đối với tiến triển hình ảnh X-quang; và xác định các dấu hiệu sinh học dự đoán phản ứng hoặc nguy cơ tác dụng phụ. Phân tích kinh tế sức khỏe cũng sẽ cần thiết để đặt sonelokimab trong các thuật toán điều trị hiện có và các khung hoàn trả.
Kết luận
Sonelokimab đã thể hiện những cải thiện đáng kể và có ý nghĩa lâm sàng về khớp và da trong PsA hoạt động so với giả dược trong thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 2 này. Mức độ của các phản ứng, bao gồm tỷ lệ PASI90 cao và tỷ lệ đáng kể đạt được các điểm cuối hợp nhất có ngưỡng cao, hỗ trợ việc phát triển lâm sàng thêm. Các tín hiệu an toàn phù hợp với ức chế đường dẫn truyền IL-17. Các nghiên cứu giai đoạn 3 là cần thiết để xác nhận hiệu quả, xác định an toàn dài hạn, và xác định vị trí của sonelokimab so với các liệu pháp sinh học hiện có.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm
ClinicalTrials.gov: NCT05640245. Toàn bộ tài trợ và tiết lộ thử nghiệm được báo cáo trong công bố chính (McInnes IB et al., Nature Medicine, 2025).
Tham khảo
McInnes IB, Coates LC, Mease PJ, Ogdie A, Kavanaugh A, Eder L, Schett G, Kivitz A, McGonagle D, Brennan N, Godwood A, Cullen E, Reich K, Ritchlin CT, Merola JF. Sonelokimab, một nanobody ức chế IL-17A/IL-17F cho PsA hoạt động: một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược giai đoạn 2. Nat Med. 2025 Oct 6. doi: 10.1038/s41591-025-03971-6. Epub ahead of print. PMID: 41053449.