Nhấn mạnh
– Đái tháo đường loại 3c (T3cDM) do viêm tụy mãn tính (CP) xuất phát từ sự thất bại kết hợp của chức năng ngoại tiết và nội tiết tụy—khác biệt với đái tháo đường loại 1 và loại 2 về cơ chế và diễn tiến lâm sàng.
– Các yếu tố gây bệnh chính bao gồm mất đảo tụy tiến triển và suy giảm chức năng tiết, bất thường ngoại tiết với suy giảm tín hiệu dinh dưỡng và incretin, thiếu hụt polypeptide tụy (PP), đề kháng insulin gan, và có thể có sự đóng góp từ viêm toàn thân và mất cân bằng vi khuẩn đường ruột.
– Chẩn đoán dựa trên các tiêu chuẩn đái tháo đường thông thường cộng thêm các dấu hiệu lâm sàng của bệnh tụy (tiền sử viêm tụy, tiêu chảy mỡ, hình ảnh học, elastase phân thấp) và các xét nghiệm chức năng (phản ứng PP giảm sau bữa ăn hỗn hợp) giúp phân biệt T3cDM từ T1DM và T2DM.
– Quản lý nhấn mạnh việc ngừng rượu và thuốc lá, thay thế enzym tụy (PERT) và hỗ trợ dinh dưỡng, sử dụng thận trọng metformin cho bệnh nhẹ, và liệu pháp insulin cho bệnh tiến triển hoặc không ổn định. Các chất điều chỉnh incretin và tăng nhạy cảm insulin vẫn đang được nghiên cứu hoặc chưa được khuyến nghị rộng rãi; các chiến lược mục tiêu (liệu pháp PP, điều chỉnh vi khuẩn đường ruột) đang được thử nghiệm.
Nền tảng và gánh nặng bệnh
Viêm tụy mãn tính (CP) là một rối loạn viêm và xơ hóa tiến triển của tụy gây ảnh hưởng đến cả chức năng ngoại tiết và nội tiết. Khi bệnh tụy gây ra đái tháo đường, nó được phân loại là đái tháo đường ngoại tiết tụy, còn gọi là đái tháo đường loại 3c (T3cDM hay đái tháo đường tụy). Mặc dù T3cDM ít phổ biến hơn đái tháo đường loại 2 ở hầu hết các dân số, nó có cơ chế bệnh sinh khác biệt, nguy cơ cao hơn về thiếu dinh dưỡng và kiểm soát đường huyết không ổn định, và thường bị phân loại sai là T1DM hoặc T2DM. Các nghiên cứu đương đại ước tính rằng T3cDM chiếm tới 5–10% đái tháo đường trong các nhóm dân số phương Tây, với viêm tụy mãn tính là nguyên nhân phổ biến nhất trong các bệnh tụy.
Gánh nặng lâm sàng của T3cDM vượt xa hyperglycemia: bệnh nhân thường gặp bất thường ngoại tiết tụy (EPI), thiếu vitamin tan trong chất béo, loãng xương, sụt cân, và tăng tỷ lệ mắc bệnh từ đau và nhập viện lặp đi lặp lại do viêm tụy. Phân loại sai dẫn đến các liệu pháp không phù hợp (ví dụ, chỉ dùng thuốc uống mà không giải quyết EPI) và chậm nhận biết nguy cơ hạ đường huyết do mất khả năng điều hòa ngược.
Thiết kế nghiên cứu và phạm vi bằng chứng được xem xét
Bài tổng hợp này tích hợp đánh giá tập trung gần đây của Rasheed et al. (Pancreatology, 2025) với hướng dẫn lâm sàng đã được thiết lập và dữ liệu cơ chế đến giữa năm 2024. Nguồn bằng chứng bao gồm các nghiên cứu cơ chế bệnh sinh (ở người và động vật), phân tích nhóm dân số CP, các nghiên cứu đánh giá chẩn đoán (elastase phân, xét nghiệm hormon), và các báo cáo can thiệp (PERT, can thiệp phẫu thuật, và loạt trường hợp điều trị y tế). Văn献包括观察队列、机制转化研究、小型随机或非随机试验和专家共识；特定于T3cDM管理的随机数据仍然很少。
关键发现：慢性胰腺炎与糖尿病之间的机制联系
1. 胰岛细胞丢失和胰岛素分泌能力下降
T3cDM的主要机制是由于慢性炎症、纤维化和反复损伤导致的胰腺胰岛细胞进行性丢失。CP的组织学研究表明β细胞数量减少和胰岛结构受损。临床上，这表现为第一相和第二相胰岛素分泌受损以及进行性胰岛素缺乏，这可能导致高血糖并随着疾病进展频繁需要胰岛素替代。
2. α细胞功能障碍和反调节受损
CP中的α细胞功能障碍导致低血糖时胰高血糖素反应减弱。结合β细胞功能衰竭和胰高血糖素介导的反调节受损增加了严重且不可预测的低血糖风险，尤其是在使用外源性胰岛素治疗时。这种不稳定的血糖水平使T3cDM区别于典型的T2DM，并需要谨慎调整胰岛素剂量和患者教育。
3. 外分泌胰腺功能不全、营养吸收不良和肠促胰岛素轴
外分泌功能不全（肠道中脂肪酶和淀粉酶输送减少）导致脂肪和脂溶性维生素消化不良和吸收不良。EPI改变了到达远端小肠的营养成分，这可能减少肠促胰岛素激素（GLP-1和GIP）的分泌，并可能减弱餐后胰岛素分泌——从而降低肠促胰岛素效应。多项临床研究和机制实验表明，胰酶替代疗法（PERT）可以部分恢复肠促胰岛素反应并改善CP和EPI患者的餐后血糖。
4. 胰多肽缺乏
胰多肽（PP），由胰岛和胰头内的PP细胞分泌，调节肝糖生成和饱腹感信号。CP常导致PP分泌受损；混合餐测试中PP反应减少有助于区分T3cDM和T1DM及T2DM。恢复PP信号已被提议作为治疗途径，小规模研究表明PP输注有代谢益处，但临床应用仍处于试验阶段。
5. 肝脏和周围组织胰岛素抵抗
与1型糖尿病的纯胰岛素缺乏不同，许多T3cDM患者表现出不同程度的肝脏胰岛素抵抗——可能与肝内脂质变化、全身炎症和改变的肠-肝信号有关。周围组织胰岛素抵抗（骨骼肌）尚未得到一致证实；CP患者的肌肉减少症和体力活动减少可能加剧某些患者的周围胰岛素抵抗。肝脏与周围胰岛素抵抗的相对贡献可能因患者表型而异（酒精相关CP、代谢危险因素、营养状况）。
6. 肠道微生物群失调和系统性炎症
新兴数据显示，CP中的肠道微生物变化可能通过改变胆汁酸信号、内毒素血症和调节肠促胰岛素影响葡萄糖代谢。尽管因果关系仍有待证明，针对微生物群的方法（益生菌、益生元、粪便微生物移植）正在作为该人群的辅助策略进行研究。
诊断：区分T3cDM与其他糖尿病类型
CP中的糖尿病诊断遵循ADA标准的血糖阈值（空腹血糖、HbA1c、OGTT）。临床挑战在于将糖尿病分类为胰源性。支持T3cDM的关键诊断线索：
– 慢性胰腺炎、复发性急性胰腺炎、胰腺手术、影像学上的胰腺钙化或导管改变的病史。
– EPI的证据：脂肪泻、体重减轻、粪便弹性蛋白酶（<200 µg/g）低、脂溶性维生素吸收不良。
– 缺乏1型糖尿病的自身免疫标志物（GAD、IA-2抗体阴性）的患者伴有胰岛素缺乏。
– 标准混合餐测试中的胰多肽反应低或无（在专门中心使用）有助于区分T3cDM与T1DM和T2DM。
实用方法：每年筛查CP患者的糖尿病（空腹血糖、HbA1c；如有高度怀疑可考虑OGTT）。检测EPI（粪便弹性蛋白酶）并进行影像学检查以记录结构性病变。当分类不清楚时，转诊内分泌科并考虑特殊检查（混合餐PP反应）。
治疗原则和治疗选择
管理必须解决三个相互关联的问题：高血糖、外分泌不足/营养缺乏和胰腺炎相关并发症。
一般措施
– 戒酒和戒烟是根本。
– 营养评估和纠正缺乏（维生素A、D、E、K、钙）以及个体化的热量/蛋白质摄入计划。
– 管理疼痛和治疗CP并发症。
胰酶替代疗法（PERT）
PERT是治疗EPI的核心，并具有超出缓解脂肪泻的代谢益处。通过改善消化和向肠道输送营养物质，PERT可以增加肠促胰岛素反应并改善餐后血糖稳定性。临床上，PERT通常可以使体重稳定并在同时患有EPI和糖尿病的患者中更好地控制血糖。剂量应个体化，并与餐同服；监测症状反应和营养参数。
降血糖药物治疗
T3cDM中的治疗选择与T2DM不同，因为存在胰岛素缺乏、营养不良和低血糖风险。
– 二甲双胍：通常推荐作为轻度、无并发症的T3cDM且体重保持的患者的一线治疗，因其具有适度的胰岛素增敏作用和对肝脏胰岛素抵抗的潜在益处。注意：权衡胃肠不耐受和营养不良的风险。
– 胰岛素促泌剂（磺脲类、格列奈类）：通常不建议使用，因为胰岛素缺乏的进展使其效果有限并增加低血糖风险。
– 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）：由于液体潴留、骨折风险和在T3cDM中的不确定益处，很少使用。
– 肠促胰岛素类药物（DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂）：目前不常规推荐用于T3cDM；临床数据有限且CP患者历史上被排除在主要试验之外。关于胰腺炎风险的安全担忧导致谨慎态度，尽管当代证据尚未明确这些药物在一般人群中的因果胰腺炎信号；需要针对T3cDM的靶向试验。
– SGLT2抑制剂：在T3cDM中没有可靠数据；低胰岛素储备和营养不良背景下发生正常血糖性酮症酸中毒的风险提示谨慎。
– 胰岛素治疗：对于中度至重度T3cDM或血糖控制不佳的患者，这是主要治疗方法。通常采用基础-餐时胰岛素方案，谨慎调整以最小化低血糖风险。鉴于反调节反应受损，教育患者关于生病期间的规则和血糖监测至关重要。
外科和高级干预措施
– 用于CP相关并发症的胰腺切除术或引流手术可以改变血糖轨迹；术后糖尿病有时会因进一步的胰岛损失而恶化。
– 总胰腺切除术伴胰岛自体移植（TPIAT）是某些患有难治性疼痛和CP的患者的选项；它可以减轻疼痛并保留一些内分泌功能，但需要多学科评估。
安全注意事项和监测
– 由于α细胞功能障碍，频繁监测低血糖很重要。
– 定期监测营养状况、骨健康和脂溶性维生素水平。
– 按照标准时间表筛查糖尿病并发症（视网膜病变、肾病）。
新兴和实验性方法
– 胰多肽治疗：早期研究表明有代谢益处；临床应用有待更大规模试验验证。
– 微生物群调节：靶向操纵肠道微生物群以恢复肠促胰岛素信号并减少系统性炎症是一个活跃的研究领域。
– 代谢组学用于风险分层：基于代谢组模型预测从糖尿病前期进展到T3cDM的潜力，但需要验证。
– 需要专门针对血糖结果的PERT随机试验。
专家评论和解读
T3cDM是一种未被充分认识但临床上重要的糖尿病形式。其异质性的病理生理学——结合胰岛素缺乏、可变的胰岛素抵抗和外分泌功能障碍——需要独特的临床方法。对临床医生的重要实际要点包括：（1）积极筛查CP患者的糖尿病和EPI，（2）优先使用PERT和营养康复作为代谢控制的一部分，（3）采取个体化药物治疗，低阈值启动胰岛素治疗，同时避免在这一人群中效益或安全性不确定的治疗。
当前指南和专家综述强调了诊断挑战并提出了实用算法，但也指出了缺乏高质量随机证据来指导特定药物推荐。这一差距为将机制生物标志物（PP反应、粪便弹性蛋白酶、代谢组学、微生物群特征）与治疗反应联系起来的转化和临床研究创造了机会。
局限性和研究空白
– 缺乏大规模随机对照试验评估T3cDM中的降糖药物。
– 需要经过验证的广泛可用的诊断测试，能够在常规实践中可靠地区分T3cDM与T1DM和T2DM。
– 不清楚肠促胰岛素类药物在CP患者中的长期安全性和有效性。
– 对周围胰岛素抵抗和肠道微生物群变化的确切贡献存在机制不确定性。
结论
与慢性胰腺炎相关的T3cDM是一种以进行性胰岛丢失、外分泌功能不全、改变的肠促胰岛素信号和可变的胰岛素抵抗为特征的独特临床实体。最佳护理需要综合管理胰腺外分泌疾病、营养缺乏和个体化的血糖治疗——以PERT和必要时的胰岛素为核心。提高临床医生的认识、系统筛查高危患者以及包括随机试验、生物标志物验证和微生物群定向干预在内的研究重点将改善这一未被充分服务的糖尿病亚群体的预后。
资金和clinicaltrials.gov
本叙述性综述未报告特定行业资助。寻求T3cDM或慢性胰腺炎干预试验信息的临床医生和研究人员可以在clinicaltrials.gov上使用“胰源性糖尿病”、“慢性胰腺炎”、“胰酶替代疗法”和“胰岛自体移植”等术语进行搜索。
参考文献
– Rasheed A, Galande S, Farheen S, Mitnala S, Nageshwar Reddy D, Talukdar R. Type 3c diabetes associated with chronic pancreatitis: A narrative review. Pancreatology. 2025 Nov;25(7):1003-1012. doi: 10.1016/j.pan.2025.08.005. Epub 2025 Aug 9. PMID: 40819996.
– American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024. (关于糖尿病分类和诊断的临床实践指导，包括其他特定类型。)
(需要更完整的书目列表和具体试验引用的读者，请联系作者或查阅来源文献，包括关于继发于胰腺疾病的糖尿病的系统评价和指南文件。)