Nhấn mạnh
- Các chất đối kháng thụ thể GLP-1 và các chất ức chế SGLT2 liên quan đến nguy cơ mắc bệnh Alzheimer (AD) thấp hơn đáng kể so với các chất ức chế DPP-4 ở bệnh nhân tiểu đường.
- Phân tích nhóm phụ cho thấy nguy cơ AD giảm với các chất đối kháng thụ thể GLP-1 rõ rệt ở phụ nữ, người da trắng và bệnh nhân béo phì, trong khi các chất ức chế SGLT2 có lợi cho cả hai giới và nhóm phụ thừa cân/béo phì.
- Các loại thuốc cụ thể, bao gồm liraglutide và semaglutide (chất đối kháng GLP-1) và dapagliflozin, canagliflozin, và empagliflozin (chất ức chế SGLT2), cho thấy mối liên hệ đáng chú ý với việc giảm nguy cơ AD.
- Những phát hiện này làm nổi bật khả năng tái sử dụng một số loại thuốc tiểu đường cho việc phòng ngừa hoặc điều trị AD, đòi hỏi các thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát tiền cứu.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Bệnh Alzheimer (AD) là một rối loạn thoái hóa thần kinh chính, được đánh dấu bằng sự suy giảm nhận thức tiến triển và sa sút trí tuệ, gây ra gánh nặng cá nhân và xã hội lớn trên toàn thế giới. Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu, các phương pháp điều trị sửa đổi bệnh vẫn chưa có. Các nghiên cứu quan sát và thử nghiệm đã gợi ý về mối liên hệ giữa rối loạn chuyển hóa, bao gồm đái tháo đường tuýp 2 (T2DM), và nguy cơ mắc AD tăng cao. Với sự trùng khớp trong cơ chế bệnh sinh liên quan đến đề kháng insulin, stress oxi hóa và viêm, các thuốc chống đái tháo đường đã được đề xuất là các tác nhân bảo vệ thần kinh tiềm năng để giảm nguy cơ hoặc tiến triển của AD. Tuy nhiên, hiệu quả so sánh của các lớp thuốc đái tháo đường khác nhau đối với nguy cơ mắc AD vẫn chưa được mô tả đầy đủ, đặc biệt là trong các dân số lớn và đa dạng. Nghiên cứu này giải quyết khoảng trống này bằng cách đánh giá các mối liên hệ thực tế giữa ba lớp thuốc đái tháo đường chính—chất đối kháng thụ thể GLP-1, chất ức chế SGLT2, và chất ức chế DPP-4—and nguy cơ mắc AD mới.
Thiết kế nghiên cứu
Các nhà nghiên cứu đã tiến hành phân tích đội ngũ hồi cứu sử dụng hai cơ sở dữ liệu thực tế rộng lớn: Cơ sở dữ liệu Clinformatics Data Mart của Optum (2007–2021) và Kho dữ liệu Doanh nghiệp Y tế Northwestern Medicine (2005–2023). Các cơ sở dữ liệu cung cấp dữ liệu y tế theo thời gian dài bao gồm nhân khẩu học, lịch sử đăng ký, mã chẩn đoán, yêu cầu dược phẩm và hồ sơ lâm sàng toàn diện. Dân số nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân trưởng thành mắc T2DM bắt đầu điều trị bằng một trong ba lớp thuốc chống đái tháo đường: chất đối kháng thụ thể GLP-1 (albiglutide, dulaglutide, exenatide, liraglutide, lixisenatide, semaglutide), chất ức chế SGLT2 (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin), và chất ức chế DPP-4 (alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin).
Các đội ngũ lớn đã được phân tích để so sánh nguy cơ mắc AD: khoảng 64.000 bệnh nhân dùng chất đối kháng thụ thể GLP-1, 59.000 dùng chất ức chế SGLT2, và 142.000 dùng chất ức chế DPP-4. Đánh giá điểm cuối tập trung vào sự xuất hiện của chẩn đoán AD trong suốt thời gian theo dõi. Nghiên cứu sử dụng tỷ lệ nguy cơ (HRs) với điều chỉnh các yếu tố nhiễu để so sánh nguy cơ mắc AD giữa các lớp thuốc và xem xét hiệu ứng nhóm dựa trên giới tính, chủng tộc và chỉ số khối cơ thể (BMI).
Kết quả chính
Phân tích tổng hợp cho thấy việc sử dụng chất đối kháng thụ thể GLP-1 liên quan đến việc giảm 31% nguy cơ mắc AD so với chất ức chế DPP-4 (HR ≤ 0.69; P < .001). Tương tự, chất ức chế SGLT2 giảm 33% nguy cơ mắc AD so với chất ức chế DPP-4 (HR ≤ 0.67; P < .001). Đáng chú ý, không có sự khác biệt về nguy cơ mắc AD có ý nghĩa thống kê giữa chất đối kháng thụ thể GLP-1 và chất ức chế SGLT2.
Phân tích nhóm phụ cho thấy lợi ích tinh vi:
– Chất đối kháng thụ thể GLP-1 giảm đáng kể nguy cơ mắc AD ở phụ nữ (HR ≤ 0.66; P < .0001), người da trắng (HR ≤ 0.67; P < .0001) và người béo phì (HR ≤ 0.72; P ≤ .002).
– Chất ức chế SGLT2 liên quan đến việc giảm nguy cơ mắc AD ở cả phụ nữ (HR ≤ 0.76; P ≤ .0002) và nam giới (HR ≤ 0.55; P < .001), người da trắng (HR ≤ 0.64; P < .001), cũng như những người được phân loại là béo phì (HR ≤ 0.70; P ≤ .008) hoặc thừa cân (HR ≤ 0.52; P ≤ .02).
Phân tích cụ thể về thuốc cho thấy rằng trong số các chất đối kháng thụ thể GLP-1, liraglutide và semaglutide liên quan đến việc giảm nguy cơ mắc AD (P ≤ .01). Trong số các chất ức chế SGLT2, dapagliflozin, canagliflozin và empagliflozin cho thấy các mối liên hệ tương tự (P ≤ .04).
Dữ liệu an toàn và xem xét các sự cố bất lợi không được mô tả chi tiết trong đánh giá quan sát này. Tuy nhiên, kích thước mẫu lớn và bản chất thực tế tăng cường độ tin cậy của các mối liên hệ được quan sát.
Bình luận chuyên gia
Những phát hiện này làm nổi bật một lượng bằng chứng ngày càng tăng cho thấy các chất đối kháng thụ thể GLP-1 và chất ức chế SGLT2 có thể mang lại lợi ích vượt quá kiểm soát đường huyết để bảo vệ thần kinh chống lại AD. Lý do cơ chế bao gồm cải thiện tín hiệu insulin trong hệ thần kinh trung ương, giảm viêm thần kinh, tăng cường chuyển hóa glucose não và giảm stress oxi hóa, tất cả đều liên quan đến bệnh lý AD.
Phương pháp dữ liệu thực tế của nghiên cứu này thêm vào độ hợp lệ bên ngoài quý giá nhưng bị hạn chế bởi các yếu tố nhiễu tiềm ẩn có sẵn trong các thiết kế quan sát, chẳng hạn như các biến lối sống không được đo lường, sự khác biệt kinh tế-xã hội và thiếu xác nhận chuẩn đoán AD. Đáng chú ý, các đánh giá nhận thức và hình ảnh học thần kinh không có sẵn, và xác nhận sinh học của chẩn đoán AD không thể đảm bảo, có thể dẫn đến phân loại chẩn đoán sai.
Hơn nữa, đội ngũ chủ yếu bao gồm các cá nhân được bảo hiểm và điều trị, hạn chế khả năng tổng quát hóa cho các dân số rộng hơn hoặc các dân số không được bảo hiểm. Thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát (RCTs) vẫn là cần thiết để thiết lập tính nhân quả và xác định hiệu quả và an toàn cụ thể liên quan đến việc phòng ngừa hoặc điều trị AD trong các nhóm bệnh nhân đa dạng.
Kết luận
Nghiên cứu quan sát quy mô lớn này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng các chất đối kháng thụ thể GLP-1 và chất ức chế SGLT2, hai lớp thuốc đái tháo đường hàng đầu, liên quan đến việc giảm đáng kể nguy cơ mắc bệnh Alzheimer so với chất ức chế DPP-4. Sự nhất quán của các phát hiện trong các nhóm phụ và các loại thuốc cụ thể hỗ trợ khả năng tái sử dụng các loại thuốc này cho việc phòng ngừa hoặc điều trị AD. Các RCTs nghiêm ngặt là cần thiết để xác nhận các mối liên hệ này, làm sáng tỏ các cơ chế tiềm ẩn và hướng dẫn các khuyến nghị lâm sàng. Trong khi đó, các bác sĩ nên chú ý đến dữ liệu mới nổi vì các thuốc đái tháo đường này có thể mang lại lợi ích kép cho việc kiểm soát đường huyết và sức khỏe nhận thức ở bệnh nhân có nguy cơ.
Tài liệu tham khảo
Zhang P, Mao C, Sun A, Yang Y, Hou Y, Fu Z, Babak T, Leverenz JB, Pieper AA, Luo Y, Cummings J, Cheng F. Real-world observations of GLP-1 receptor agonists and SGLT-2 inhibitors as potential treatments for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2025 Sep;21(9):e70639. doi: 10.1002/alz.70639 IF: 11.1 Q1 . PMID: 40898408 IF: 11.1 Q1 ; PMCID: PMC12404899 IF: 11.1 Q1 .
Văn献相关:
1. Hölscher C. Central effects of GLP-1: new opportunities for treatments of neurodegenerative diseases. J Endocrinol. 2014;221(1):T31-T41. doi: 10.1530/JOE-13-0413 .2. McMackin CJ, et al. Sodium–glucose co-transporter 2 inhibitors and cognitive impairment: A systematic review. Diabetes Obes Metab. 2021;23(1): 3-15. doi:10.1111/dom.14168 IF: 5.7 Q1 .3. Craft S. The role of metabolic disorders in Alzheimer disease and vascular dementia: two roads converged. Arch Neurol. 2009;66(3):300-305. doi:10.1001/archneurol.2009.12 .