Điểm nhấn
– Sáu protein huyết tương đã được xác định có liên quan có ý nghĩa với sự tiến triển từ rối loạn đường huyết lúc đói (IFG, Impaired Fasting Glucose) sang đái tháo đường trong vòng 3 năm.
– Các protein then chốt bao gồm adiponectin và receptor-type tyrosine-protein phosphatase S, gợi ý sự thay đổi của chuyển hóa carbohydrate và các con đường glycolysis.
– Việc bổ sung các dấu ấn protein này đã cải thiện mô hình dự đoán nguy cơ đái tháo đường vượt lên trên các yếu tố lâm sàng và nhân khẩu học truyền thống.
– Hai protein đã được xác thực bên ngoài trong đoàn hệ Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), qua đó tăng khả năng khái quát hóa.
Bối cảnh nghiên cứu
Rối loạn đường huyết lúc đói (IFG), được định nghĩa là nồng độ glucose huyết tương lúc đói từ 100 đến 125 mg/dL mà chưa mắc đái tháo đường, là một trạng thái chuyển hóa trung gian có nguy cơ cao và dễ tiến triển thành đái tháo đường týp 2 (T2DM). Trên toàn cầu, đái tháo đường vẫn là một vấn đề y tế công cộng lớn do tỷ lệ hiện mắc ngày càng tăng và các biến chứng mạch máu đi kèm. Việc nhận diện sớm những người mắc IFG sẽ tiến triển thành đái tháo đường rõ ràng là rất quan trọng để can thiệp kịp thời, nhằm phòng ngừa hoặc trì hoãn khởi phát bệnh. Tuy nhiên, phân tầng nguy cơ theo phương pháp truyền thống chủ yếu dựa vào các chỉ số lâm sàng và đặc điểm nhân khẩu học, nên độ chính xác dự đoán còn hạn chế. Proteomics—nghiên cứu protein trên quy mô lớn trong các mẫu sinh học—là một hướng tiếp cận đầy hứa hẹn để phát hiện các biomarker mới, phản ánh các quá trình bệnh sinh nền tảng và cải thiện dự đoán nguy cơ ở tiền đái tháo đường.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu hiện tại phân tích dữ liệu từ Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), một đoàn hệ dựa vào cộng đồng được mô tả khá đầy đủ. Những người tham gia có IFG tại lần khám 2 (1990–1992) được theo dõi đến lần khám 3 (1993–1995), tức khoảng 3 năm sau, để quan sát sự tiến triển thành đái tháo đường, được xác định bởi một hoặc nhiều tiêu chí sau: glucose lúc đói ≥126 mg/dL, chẩn đoán của bác sĩ, hoặc sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường. Proteomics huyết tương được đo tại thời điểm ban đầu bằng SomaScan phiên bản 4.0, định lượng 4.955 protein. Mối liên quan giữa mức protein ban đầu và sự tiến triển đái tháo đường sau 3 năm được đánh giá bằng mô hình hồi quy logistic, đã hiệu chỉnh theo nhân khẩu học, các yếu tố nguy cơ tim chuyển hóa và glucose lúc đói ban đầu. Ngưỡng ý nghĩa sau hiệu chỉnh Bonferroni nghiêm ngặt (P < 1×10⁻⁵) được áp dụng. Các protein được xác định sau đó được đưa vào phân tích làm giàu con đường (pathway enrichment analysis) để làm rõ các cơ chế sinh học liên quan. Hiệu quả cải thiện của mô hình dự đoán khi bổ sung các protein vào các yếu tố nguy cơ chuẩn được đánh giá bằng mức thay đổi diện tích dưới đường cong ROC (ΔAUC) và cải thiện phân loại ròng (net reclassification improvement, NRI). Thẩm định nội bộ được thực hiện bằng các tập con huấn luyện và kiểm tra, và thẩm định ngoại bộ được tiến hành trong đoàn hệ Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA).
Kết quả chính
Trong số 3.786 người tham gia có IFG (tuổi trung bình 57 tuổi, 52% nữ, 28% người da đen), tỷ lệ mắc tích lũy đái tháo đường sau 3 năm là 6%. Sáu protein cho thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê với sự tiến triển thành đái tháo đường:
- Nồng độ thấp hơn của receptor-type tyrosine-protein phosphatase S (PTPRS)
- Nồng độ thấp hơn của anthrax toxin receptor 2 (ANTXR2)
- Nồng độ thấp hơn của adiponectin (ADIPOQ)
- Nồng độ thấp hơn của ciliary neurotrophic factor receptor subunit α (CNTFR)
- Nồng độ thấp hơn của transmembrane protein 132C (TMEM132C)
- Nồng độ cao hơn của ADAMTS-like protein 2 (ADAMTSL2)
Phân tích con đường cho thấy rối loạn chuyển hóa carbohydrate và các con đường glycolysis là những cơ chế trung tâm liên quan đến sự tiến triển bệnh. Việc đưa sáu protein này vào mô hình dự đoán đã tạo ra cải thiện có ý nghĩa thống kê về khả năng phân biệt (AUC đã hiệu chỉnh thiên lệch là 0,81 so với mô hình cơ bản, ΔAUC 0,03, P=0,005). Cải thiện phân loại ròng cũng có ý nghĩa lâm sàng (xấp xỉ 12% ở cả tập huấn luyện và tập thẩm định nội bộ), với nguy cơ đái tháo đường trong 3 năm ước tính dao động từ dưới 1% đến khoảng 20% giữa các ngũ phân vị nguy cơ. Đáng chú ý, hai protein trong số này cho thấy mối liên quan nhất quán trong đoàn hệ MESA độc lập (P < 0,008), củng cố giá trị của chúng như các biomarker.
Bình luận chuyên gia
Việc xác định các biomarker protein này giúp làm sáng tỏ những con đường phân tử có thể thúc đẩy tiến triển từ IFG sang đái tháo đường, chẳng hạn như suy giảm tín hiệu insulin và thay đổi chuyển hóa tế bào. Adiponectin, một adipokine đã được nghiên cứu nhiều, được biết đến với tác dụng tăng nhạy cảm với insulin và chống viêm—việc nồng độ của nó thấp hơn trong nghiên cứu này càng củng cố vai trò bảo vệ của nó. PTPRS và ANTXR2 ít được mô tả hơn trong sinh bệnh học đái tháo đường, nhưng có thể ảnh hưởng đến tín hiệu qua thụ thể và tương tác với chất nền ngoại bào. Việc phát hiện các protein này mở rộng hiểu biết vượt ra ngoài các yếu tố nguy cơ truyền thống và ủng hộ cách tiếp cận y học chính xác trong phòng ngừa đái tháo đường. Tuy nhiên, nghiên cứu vẫn có những hạn chế, bao gồm thiết kế quan sát với thời gian theo dõi tương đối ngắn và nhu cầu thẩm định thêm trên các quần thể và bối cảnh đa dạng. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào các nghiên cứu cơ chế và đánh giá tính hữu ích lâm sàng của việc triển khai phân tầng nguy cơ bằng proteomics trong thực hành thường quy.
Kết luận
Nghiên cứu proteomics này trên một đoàn hệ lớn dựa vào cộng đồng đã chứng minh tính khả thi của việc xác định các dấu hiệu protein huyết tương dự đoán sự tiến triển ngắn hạn từ rối loạn đường huyết lúc đói sang đái tháo đường. Sáu protein liên quan đến các con đường chuyển hóa carbohydrate có liên quan với nguy cơ tiến triển tăng lên, và việc bổ sung chúng đã cải thiện khả năng phân biệt cũng như phân loại lại của các mô hình nguy cơ truyền thống. Các kết quả này cung cấp những biomarker mới tiềm năng cho phân tầng nguy cơ đái tháo đường sớm và nhấn mạnh các con đường phân tử có thể là mục tiêu để phòng ngừa hoặc trì hoãn khởi phát bệnh. Trên lâm sàng, hồ sơ proteomics có thể cho phép xây dựng các chiến lược dự phòng cá thể hóa ở những người có nguy cơ cao nhất, từ đó cải thiện kết cục.
Tài trợ và đăng ký
Nghiên cứu Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) và Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) là các đoàn hệ được NIH hỗ trợ. Chi tiết tài trợ cụ thể không được cung cấp trong tóm tắt nguồn. Không ghi nhận đăng ký thử nghiệm lâm sàng.
Tài liệu tham khảo
- Rooney MR, Echouffo Tcheugui JB, Chen J, et al. Proteomic Signatures of 3-Year Progression From Impaired Fasting Glucose to Diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Diabetes Care. 2026 Jun 25. PMID: 42347027.
- Zhao X, et al. Proteomic biomarkers for type 2 diabetes: current status and future perspectives. Diabetes Metab Res Rev. 2020;36(7):e3301.
- Kahn SE, et al. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present, and future. Lancet. 2014;383(9922):1068–1083.