Đa hồng cầu trong điều trị ung thư tuyến giáp tiến triển: Những lo ngại an toàn mới nổi với các tác nhân nhắm trúng đích

Điểm nổi bật

• Đa hồng cầu (Erythrocytosis), tức tăng khối lượng hồng cầu, xảy ra ở khoảng 17,8% bệnh nhân ung thư tuyến giáp tiến triển được điều trị bằng các liệu pháp chống tạo mạch và liệu pháp nhắm trúng đích.
• Các thuốc ức chế RET có tỷ lệ xuất hiện đa hồng cầu do điều trị cao nhất, cho thấy đây là một mối quan ngại an toàn đặc hiệu với nhóm thuốc này.
• Bất thường huyết học này thường khởi phát sớm, tái diễn và có thể kiểm soát được mà không ảnh hưởng đáng kể đến sống còn hoặc làm tăng biến chứng mạch máu.
• Xử trí hiện nay bao gồm điều chỉnh liều và đôi khi chích tháo máu, nhưng chưa có hướng dẫn chuẩn hóa.

Bối cảnh nghiên cứu

Ung thư tuyến giáp, đặc biệt ở giai đoạn tiến triển, thường cần điều trị toàn thân nhắm vào tân sinh mạch khối u và các con đường sinh ung, bao gồm RET, BRAF và VEGF. Các liệu pháp chống tạo mạch và liệu pháp nhắm trúng đích đã thay đổi đáng kể việc điều trị ung thư tuyến giáp tiến triển. Tuy nhiên, các độc tính liên quan có thể làm giảm tuân thủ điều trị và ảnh hưởng đến an toàn người bệnh. Trong khi các độc tính huyết học như thiếu máu và giảm tiểu cầu thường được theo dõi, đa hồng cầu vẫn chưa được nhận diện đầy đủ. Việc hiểu đặc điểm lâm sàng và ý nghĩa của biến cố bất lợi này là rất quan trọng để tối ưu hóa kết cục điều trị và tránh các biến chứng như huyết khối.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu này xem xét 173 bệnh nhân được điều trị vì ung thư tuyến giáp tiến triển tại hai trung tâm tuyến cuối ở Ý trong giai đoạn 2012 đến 2023; trong đó 135 bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu. Mô bệnh học bao gồm ung thư tuyến giáp biệt hóa, kém biệt hóa và thể tủy. Các phương pháp điều trị gồm thuốc ức chế RET (selpercatinib, pralsetinib), thuốc ức chế tyrosine kinase đa đích (cabozantinib, vandetanib, sorafenib, lenvatinib) và phối hợp ức chế BRAF/MEK (dabrafenib + trametinib). Người bệnh được theo dõi bằng định lượng hemoglobin và hematocrit lặp lại đến 36 tháng để phát hiện đa hồng cầu, được xác định theo tiêu chuẩn WHO 2022. Các phân tích tương quan lâm sàng đánh giá tần suất biến cố, thời điểm xuất hiện, đột biến gen (JAK2), thay đổi điều trị, tỷ lệ đáp ứng, kết cục sống còn và biến cố mạch máu bằng các mô hình thống kê phù hợp.

Kết quả chính

Đa hồng cầu xuất hiện ở 24/135 bệnh nhân (17,8%) và tái diễn trong 66,6% trường hợp. Tình trạng này thường khởi phát sớm, với thời gian khởi phát trung vị là 1,28 tháng sau khi bắt đầu điều trị. Các thuốc ức chế RET cho thấy tỷ lệ đa hồng cầu cao nhất, 46,7%, tiếp theo là vandetanib với 20,7%; các thuốc khác có tỷ lệ thấp hơn. Trong xét nghiệm đột biến ở 14 bệnh nhân, không phát hiện đột biến JAK2 V617F hoặc đột biến exon 12, qua đó loại trừ các nguyên nhân tăng sinh tủy dòng vô tính. Xử trí chủ yếu gồm tạm ngừng điều trị (60%) và giảm liều khi dùng lại (53,3%). Ở một số trường hợp chọn lọc, chích tháo máu dưới sự hướng dẫn của bác sĩ huyết học được thực hiện mà không cần ngừng thuốc. Đáng chú ý, đa hồng cầu không liên quan đến giảm sống còn không biến cố hay sống còn toàn bộ, cũng như không liên quan đến đáp ứng khối u khách quan. Biến cố này có tương quan với tỷ lệ kiểm soát bệnh cao hơn có ý nghĩa thống kê (p=0,031). Tỷ lệ biến cố mạch máu cấp không tăng ở nhóm bệnh nhân có đa hồng cầu (8,3% so với 14,4%), cho thấy diễn tiến lâm sàng nhìn chung là lành tính xét về nguy cơ huyết khối.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này nhấn mạnh đa hồng cầu là một biến cố bất lợi ít được nhận biết nhưng có ý nghĩa lâm sàng trong quá trình điều trị nhắm trúng đích ung thư tuyến giáp, đặc biệt với các thuốc ức chế RET. Khởi phát sớm và tính chất tái diễn gợi ý đây có thể là tác động dược lý trực tiếp hoặc ảnh hưởng từ vi môi trường khối u hơn là một rối loạn tăng sinh dòng vô tính thứ phát giống đa hồng cầu nguyên phát, được củng cố bởi việc không phát hiện đột biến JAK2. Mặc dù dường như không làm giảm sống còn hoặc làm tăng đáng kể nguy cơ huyết khối, mối liên quan với tỷ lệ kiểm soát bệnh cao hơn có thể gợi ý mối liên hệ phức tạp với hiệu quả điều trị hoặc sinh học khối u, do đó cần các nghiên cứu cơ chế. Các chiến lược xử trí hiện nay còn mang tính kinh nghiệm; cần có hướng dẫn chuẩn hóa, bao gồm tham vấn huyết học và theo dõi cá thể hóa. Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế hồi cứu và thiếu đánh giá dấu ấn sinh học tiền cứu, cho thấy nhu cầu về các nghiên cứu tiền cứu trong tương lai để làm rõ sinh lý bệnh, tối ưu hóa xử trí và xác nhận hồ sơ an toàn.

Kết luận

Đa hồng cầu do các liệu pháp chống tạo mạch và nhắm trúng đích ở ung thư tuyến giáp tiến triển là một tín hiệu an toàn đáng chú ý và gặp tương đối thường xuyên, đặc biệt liên quan đến các thuốc ức chế RET. Dù diễn tiến thường nhẹ và có thể kiểm soát được, việc nâng cao nhận thức của bác sĩ lâm sàng là cần thiết để nhận biết kịp thời và can thiệp phù hợp, nhằm duy trì tuân thủ điều trị tối ưu và bảo đảm an toàn cho người bệnh. Cần thêm nghiên cứu để làm sáng tỏ cơ chế sinh học nền tảng và xây dựng các quy trình xử trí dựa trên bằng chứng.

Tài trợ và thử nghiệm lâm sàng

Tính chất hồi cứu của nghiên cứu này và dữ liệu từ cơ sở dữ liệu của đơn vị không có công bố tài trợ trực tiếp. Các thử nghiệm lâm sàng đánh giá các tác nhân nhắm trúng đích mới trong ung thư tuyến giáp tiến triển vẫn đang tiếp tục theo dõi hồ sơ an toàn, bao gồm các biến cố bất lợi huyết học, trong các bối cảnh tiền cứu.

Tài liệu tham khảo

1. Marchesi S, et al. Targeted Therapy-Induced Erythrocytosis in Thyroid Cancers: An Underrecognized Safety Signal from a Retrospective Study. Thyroid. 2026 Jun 24; PMID: 42342601.
2. Yu YA, Baek K, et al. Hematologic side effects of tyrosine kinase inhibitors in thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(4):1020-1032.
3. World Health Organization. Hematology: Erythrocytosis and Polycythemia diagnosis criteria. 2022.
4. Fallah M, Sundquist K, et al. Risk of vascular events in polycythemia vera and primary myelofibrosis. Blood Cancer J. 2020;10(6):55.
5. Patel UD, Rixe O. Review of vascular toxicities of targeted therapies for solid tumors. Future Oncol. 2018;14(3):235-247.