Bài viết sau phẫu thuật ctDNA xác định bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III có thể hưởng lợi từ celecoxib bổ trợ

Nổi bật

– Sự dương tính của DNA khối u tuần hoàn (ctDNA) sau phẫu thuật dự đoán mạnh mẽ tỷ lệ sống không bệnh tật và tổng thể kém hơn ở ung thư đại tràng giai đoạn III (HR điều chỉnh ≈ 6 cho cả hai chỉ số).

– Trong phân tích sau khi kết thúc của CALGB (Alliance)/SWOG 80702 (n=940), việc thêm celecoxib bổ trợ liên quan đến việc cải thiện DFS (HR điều chỉnh 0.61; KTC 95%, 0.42–0.89) và OS (HR điều chỉnh 0.62; KTC 95%, 0.40–0.96) ở bệnh nhân có ctDNA dương tính.

– Celecoxib không mang lại lợi ích ở bệnh nhân có ctDNA âm tính; tuy nhiên, các bài kiểm tra tương tác không có ý nghĩa thống kê, vì vậy tính hữu ích dự đoán vẫn còn là giả thuyết.

Nền tảng

Ung thư đại tràng vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây ra tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Đối với bệnh giai đoạn III, hóa trị bổ trợ kết hợp (fluoropyrimidine cộng oxaliplatin) giảm nguy cơ tái phát nhưng không loại bỏ nó, và cá nhân hóa tối ưu hóa hóa trị bổ trợ vẫn là nhu cầu chưa được đáp ứng. DNA khối u tuần hoàn (ctDNA) được đo sau phẫu thuật đã nổi lên như một dấu hiệu dự đoán mạnh mẽ cho bệnh tồn dư tối thiểu (MRD) và nguy cơ tái phát; các thử nghiệm như DYNAMIC đã chứng minh rằng ctDNA có thể hướng dẫn quyết định điều trị bổ trợ ở bệnh giai đoạn II.

Riêng biệt, bằng chứng quan sát và cơ chế liên quan đến việc điều chỉnh đường COX trong sự hình thành ung thư đại trực tràng: việc sử dụng aspirin đã liên quan đến việc giảm tỷ lệ mắc bệnh ung thư đại trực tràng và cải thiện tỷ lệ sống sót trong một số nhóm quan sát, và lợi ích có thể được tăng cường ở các khối u có đột biến PIK3CA. Việc ức chế COX-2 chọn lọc bằng celecoxib có tính khả thi về mặt sinh học để ảnh hưởng đến sự phát triển của khối u vi di căn, nhưng các thử nghiệm bổ trợ ngẫu nhiên không cho thấy lợi ích về tỷ lệ sống sót tổng thể trong các dân số không được lựa chọn. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên CALGB (Alliance)/SWOG 80702 đã kiểm tra việc thêm celecoxib vào hóa trị bổ trợ tiêu chuẩn ở ung thư đại tràng giai đoạn III mà không có hiệu quả tổng thể trong thử nghiệm chính. Phân tích bạn đồng hành sau khi kết thúc đã xem xét liệu tình trạng ctDNA sau phẫu thuật có thể xác định một nhóm phụ hưởng lợi từ celecoxib hay không.

Thiết kế nghiên cứu

Phân tích này là một nghiên cứu bạn đồng hành sau khi kết thúc đã được xác định trước của CALGB (Alliance)/SWOG 80702 (NCT01150045), một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3 tuyển dụng bệnh nhân bị ung thư đại tràng giai đoạn III đã được cắt bỏ từ năm 2010 đến 2015. Thử nghiệm chính ngẫu nhiên hóa người tham gia để nhận celecoxib bổ trợ so với giả dược ngoài hóa trị tiêu chuẩn; thử nghiệm cũng bao gồm việc ngẫu nhiên hóa 3 tháng hoặc 6 tháng hóa trị chứa oxaliplatin như một phần của thiết kế nhân tố.

Đối với phân tích dấu hiệu sinh học bạn đồng hành, 940 bệnh nhân đồng ý thu thập mẫu sinh phẩm và có ctDNA sau phẫu thuật được đo bằng phương pháp PCR–NGS 16-plex được thông tin hóa khối u (Signatera, Natera Inc.) trên huyết tương thu được sau phẫu thuật và trước khi điều trị bổ trợ. Các điểm cuối lâm sàng chính được đánh giá là tỷ lệ sống không bệnh tật (DFS) và tỷ lệ sống tổng thể (OS). Kế hoạch thống kê đã xác định trước đánh giá các mối liên hệ dự đoán của ctDNA và liệu tình trạng ctDNA có dự đoán lợi ích khác biệt từ celecoxib hay không.

Kết quả chính

Dân số và theo dõi: 940 bệnh nhân được bao gồm (tuổi trung bình 60.9 tuổi; 45.3% nữ). Thời gian theo dõi trung vị là 6.0 năm. CtDNA sau phẫu thuật dương tính ở 173 bệnh nhân (18.4%) và âm tính ở 767 (81.6%). Khoảng 23.6% bệnh nhân báo cáo đã sử dụng aspirin liều thấp trước đó.

Năng lực dự đoán của ctDNA sau phẫu thuật

Sự dương tính của ctDNA sau phẫu thuật dự đoán mạnh mẽ. So với bệnh nhân có ctDNA âm tính, bệnh nhân có ctDNA dương tính trải qua kết quả kém hơn đáng kể: HR điều chỉnh (aHR) cho DFS 6.12 (KTC 95%, 4.66–8.03) và cho OS aHR 5.86 (KTC 95%, 4.19–8.19). Các kích thước hiệu ứng này xác nhận các quan sát trước đây rằng ctDNA xác định bệnh nhân có nguy cơ tái phát rất cao sau khi cắt bỏ với mục đích chữa khỏi.

Mối liên hệ giữa celecoxib với tỷ lệ sống sót theo tình trạng ctDNA

Trong số bệnh nhân có ctDNA dương tính (n=173), việc thêm celecoxib vào hóa trị tiêu chuẩn liên quan đến việc cải thiện kết quả so với giả dược: DFS aHR 0.61 (KTC 95%, 0.42–0.89) và OS aHR 0.62 (KTC 95%, 0.40–0.96). Ngược lại, trong số bệnh nhân có ctDNA âm tính (n=767), celecoxib không mang lại lợi ích về tỷ lệ sống sót có ý nghĩa thống kê (DFS aHR 0.76; KTC 95%, 0.53–1.09; OS aHR 0.85; KTC 95%, 0.54–1.36).

Tuy nhiên, các bài kiểm tra tương tác chính thức giữa tình trạng ctDNA và việc gán điều trị không có ý nghĩa (P cho tương tác = .41 cho DFS và .33 cho OS), chỉ ra rằng mặc dù các ước lượng điểm gợi ý lợi ích lớn hơn ở bệnh nhân có ctDNA dương tính, nhưng nghiên cứu không thể chứng minh chắc chắn hiệu ứng dự đoán (điều trị-by-dấu hiệu sinh học).

Phân tích theo nhóm

Mô hình lợi ích rõ ràng ở bệnh nhân có ctDNA dương tính kéo dài qua các nhóm được xác định bởi tình trạng bất ổn vi vệ tinh (MSI) và tình trạng đột biến PIK3CA của khối u. Điều này đáng chú ý vì dữ liệu quan sát trước đây đã liên kết lợi ích liên quan đến aspirin với các khối u đột biến PIK3CA; trong phân tích này, các hiệu ứng của celecoxib không có vẻ giới hạn ở các trường hợp đột biến PIK3CA. Nghiên cứu bạn đồng hành không báo cáo tương tác có ý nghĩa thống kê theo PIK3CA hoặc MSI xác nhận lợi ích chọn lọc.

An toàn và bối cảnh rộng hơn của thử nghiệm

Thử nghiệm chính không chứng minh lợi ích về tỷ lệ sống tổng thể của celecoxib khi áp dụng cho toàn bộ dân số nghiên cứu. Các chất ức chế COX-2, bao gồm celecoxib, có các cân nhắc rủi ro tim mạch đã biết, và các quyết định lâm sàng về việc thêm chất ức chế COX-2 phải cân nhắc lợi ích chống khối u tiềm năng đối với hồ sơ tác dụng phụ đã biết. Phân tích bạn đồng hành hiện tại không nhấn mạnh các tín hiệu an toàn mới nhưng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá rủi ro-lợi ích cá nhân.

Bình luận và diễn giải chuyên gia

Các kết quả này minh họa một số điểm chính cho các bác sĩ lâm sàng và nhà thử nghiệm:

• ctDNA là một dấu hiệu dự đoán mạnh mẽ ở ung thư đại tràng giai đoạn III. Sự tăng gấp khoảng sáu lần về nguy cơ tái phát và tử vong ở bệnh nhân có ctDNA dương tính củng cố vai trò của ctDNA trong phân tầng nguy cơ.
• Tín hiệu lợi ích tương đối của celecoxib ở bệnh nhân có ctDNA dương tính là thú vị về mặt lâm sàng. Các HR điều chỉnh (aHR) được quan sát (~0.6) cho DFS và OS gợi ý một sự giảm nguy cơ tương đối có ý nghĩa trong nhóm MRD dương tính.
• Vì các bài kiểm tra tương tác không có ý nghĩa, phân tích này là giả thuyết tạo ra thay vì bằng chứng xác định của dấu hiệu sinh học dự đoán. Các phân tích sau khi kết thúc, thậm chí với kế hoạch đã xác định trước, dễ bị nhiễu và yêu cầu xác nhận ngẫu nhiên có chủ đích.
• Có tính khả thi về mặt sinh học: các chất ức chế COX-2 có thể thay đổi viêm thúc đẩy khối u và các con đường prostaglandin hỗ trợ sự sống còn của vi di căn. Sự tích hợp với dữ liệu quan sát và phân tử trước đây (ví dụ, aspirin và PIK3CA) đề xuất các cơ chế chồng chéo nhưng riêng biệt.
• Các cân nhắc về an toàn tim mạch vẫn còn. Các thử nghiệm an toàn tim mạch trước đây (ví dụ, thử nghiệm PRECISION) cung cấp bối cảnh cho hồ sơ rủi ro của celecoxib nhưng không loại bỏ nhu cầu đánh giá cá nhân trong bối cảnh hóa trị bổ trợ.

Hạn chế

Các hạn chế chính bao gồm bản chất sau khi kết thúc của nghiên cứu bạn đồng hành, mất cân bằng tiềm năng trong các yếu tố nhiễu không được đo, và số lượng sự kiện hạn chế trong các nhóm phụ. Các giá trị p tương tác không có ý nghĩa có nghĩa là lợi ích nhóm phụ được quan sát có thể do ngẫu nhiên, và các tuyên bố dự đoán dấu hiệu sinh học chắc chắn yêu cầu ngẫu nhiên có chủ đích hướng dẫn bởi ctDNA. Hơn nữa, nghiên cứu sử dụng một phương pháp ctDNA được thông tin hóa khối u cụ thể (Signatera); khả năng tổng quát hóa cho các phương pháp khác phụ thuộc vào độ nhạy/tính đặc hiệu tương đương và thời điểm thực hiện phương pháp.

Ý nghĩa lâm sàng và các bước tiếp theo

Đối với các bác sĩ lâm sàng đang hành nghề, phân tích này củng cố tính hữu ích của ctDNA như một công cụ dự đoán cho ung thư đại tràng giai đoạn III và giới thiệu một giả thuyết quan trọng: bệnh nhân có ctDNA dương tính sau phẫu thuật (MRD) có thể hưởng lợi thêm từ việc thêm celecoxib vào hóa trị bổ trợ tiêu chuẩn. Tuy nhiên, do thiết kế sau khi kết thúc và tương tác điều trị-by-dấu hiệu sinh học không có ý nghĩa, các bác sĩ không nên thay đổi thực hành tiêu chuẩn chỉ dựa trên dữ liệu này.

Các bước tiếp theo chiến lược bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên có chủ đích phân loại hoặc ngẫu nhiên hóa bệnh nhân theo tình trạng ctDNA sau phẫu thuật để đánh giá celecoxib (hoặc các can thiệp khác) ở bệnh nhân MRD dương tính. Các thử nghiệm như vậy nên xác định trước các điểm cuối, giám sát an toàn—đặc biệt là các sự kiện tim mạch—và các phương pháp và thời điểm ctDNA tiêu chuẩn. Các nghiên cứu chuyển đổi song song khám phá sự kích hoạt đường COX-2 trong MRD và các dấu hiệu sinh học tiềm năng của đáp ứng (ngoài ctDNA) sẽ củng cố lý do sinh học và lựa chọn bệnh nhân.

Kết luận

Phân tích bạn đồng hành sau khi kết thúc đã xác định trước của CALGB (Alliance)/SWOG 80702 xác nhận giá trị dự đoán mạnh mẽ của ctDNA sau phẫu thuật trong ung thư đại tràng giai đoạn III và tạo ra giả thuyết rằng celecoxib bổ trợ có thể cải thiện kết quả cụ thể ở bệnh nhân có ctDNA dương tính. Những phát hiện này đầy hứa hẹn nhưng không xác định; các thử nghiệm ngẫu nhiên có chủ đích phân loại ctDNA cần thiết trước khi khuyến nghị sử dụng celecoxib thường xuyên như liệu pháp bổ trợ hướng dẫn bởi MRD.

Kinh phí và đăng ký thử nghiệm

Thử nghiệm chính, CALGB (Alliance)/SWOG 80702, được thực hiện dưới sự tài trợ của nhóm hợp tác; các chi tiết và nguồn kinh phí được báo cáo trong các ấn phẩm của thử nghiệm. Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01150045.

Tài liệu tham khảo

1. Zhang GQ, Meyerhardt JA, Shi Q, et al. Vai trò dự đoán của DNA khối u tuần hoàn ở ung thư đại tràng giai đoạn III được điều trị bằng celecoxib: Phân tích sau khi kết thúc của thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn 3 CALGB (Alliance)/SWOG 80702. JAMA Oncol. 2025 Th12 4:e255144. doi:10.1001/jamaoncol.2025.5144. PMID: 41343176.
2. Tie J, et al. Quản lý hướng dẫn bằng DNA khối u tuần hoàn của ung thư đại tràng giai đoạn II. N Engl J Med. 2022;386(3):226–237. (thử nghiệm DYNAMIC)
3. Liao X, et al. Sử dụng aspirin, đột biến PIK3CA, và tỷ lệ sống sót ung thư đại trực tràng. N Engl J Med. 2012;367(17):1596–1606.
4. Rothwell PM, et al. Hiệu ứng dài hạn của aspirin trên tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ chết do ung thư đại trực tràng: Theo dõi 20 năm của năm thử nghiệm ngẫu nhiên. Lancet. 2010;376(9754):1741–1750.
5. Steinbach G, et al. Hiệu ứng của celecoxib, một chất ức chế cyclooxygenase-2, trong bệnh đa polyp gia đình. N Engl J Med. 2000;342(26):1946–1952.
6. FitzGerald GA, et al. An toàn tim mạch của celecoxib, naproxen, hoặc ibuprofen cho viêm khớp. N Engl J Med. 2016;375(26):2519–2529. (thử nghiệm PRECISION)