Nhấn mạnh
– Tiếp tục chống đông qua đường miệng (OAC) sau ít nhất 90 ngày đối với VTE không do nguyên nhân đã liên quan đến việc giảm đáng kể nguy cơ tái phát VTE (HR điều chỉnh 0.19) nhưng tăng chảy máu nặng (HR điều chỉnh 1.75), với lợi ích lâm sàng ròng ủng hộ việc tiếp tục.
– Tỷ lệ sự kiện tuyệt đối đã được dịch thành khoảng 25 trường hợp tái phát VTE ít hơn nhưng khoảng 5 trường hợp chảy máu nặng hơn mỗi 1000 người-năm ở những người tiếp tục; tỷ lệ tử vong cũng thấp hơn khi tiếp tục.
– Lợi ích ròng này nhất quán giữa các loại OAC (warfarin và chống đông qua đường miệng trực tiếp) và kéo dài ở bệnh nhân được điều trị lên đến và vượt quá ba năm.
Nền tảng
Bệnh nhân có VTE không do nguyên nhân — huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) hoặc thuyên tắc phổi (PE) xảy ra mà không có yếu tố gây ra tạm thời có thể xác định — đối mặt với nguy cơ tái phát huyết khối đáng kể sau khi ngừng chống đông. Các thử nghiệm ngẫu nhiên về chống đông kéo dài sử dụng các chất chống đông qua đường miệng trực tiếp (DOACs) và các chất cũ đã cho thấy việc giảm tái phát nhưng có sự đánh đổi chảy máu khác nhau. Các khuyến nghị hướng dẫn hiện đại thường ủng hộ chống đông kéo dài hoặc vô thời hạn cho nhiều bệnh nhân có VTE không do nguyên nhân sau khi đánh giá kỹ lưỡng nguy cơ chảy máu cá nhân, nhưng tính áp dụng trong thực tế, kết quả dài hạn và tác động so sánh giữa các nhóm bệnh nhân vẫn là những khu vực không chắc chắn về lâm sàng.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu này do Lin và cộng sự (BMJ 2025) mô phỏng một thử nghiệm mục tiêu sử dụng hai cơ sở dữ liệu yêu cầu lớn của Hoa Kỳ: Optum Clinformatics Data Mart (2009–2025) và Medicare fee-for-service (2009–2022). Các nhà nghiên cứu đã xác định các bệnh nhân trưởng thành có lần nhập viện đầu tiên cho VTE mà không có yếu tố gây ra tạm thời có thể đảo ngược và bắt đầu điều trị chống đông qua đường miệng (warfarin hoặc DOAC) trong vòng 30 ngày và tiếp tục điều trị ít nhất 90 ngày. Việc tiếp tục điều trị được định nghĩa bằng cách đi lấy thuốc; việc ngừng điều trị được định nghĩa là không có thuốc đi lấy trong vòng 30 ngày sau khi dự kiến hết thuốc.
Sử dụng ghép đôi một-một theo điểm xu hướng, các tác giả đã so sánh bệnh nhân tiếp tục và ngừng OAC sau 90 ngày ban đầu. Kết quả hiệu quả và an toàn chính là nhập viện vì tái phát VTE và chảy máu nặng, tương ứng. Kết quả phụ bao gồm lợi ích lâm sàng ròng tổng hợp (tái phát VTE cộng với chảy máu nặng) và tử vong do mọi nguyên nhân. Phân tích được phân loại theo thời gian điều trị ban đầu (90–179, 180–359, 360–719, 720–1079, và ≥1080 ngày) và theo loại OAC.
Kết quả chính
Dân số: Nhóm ghép đôi bao gồm 30,554 cặp (tuổi trung bình 73.9 năm; 57.0% nữ). Phân tích đã tổng hợp dữ liệu từ hai cơ sở dữ liệu để cung cấp số lượng sự kiện lớn và ước tính nhóm con vững chắc.
Kết quả chính
Hiệu quả — tái phát VTE: Tiếp tục chống đông sau ≥90 ngày đã liên quan đến việc giảm nguy cơ tái phát VTE đáng kể. HR điều chỉnh là 0.19 (KTC 95% 0.13 đến 0.29), tương ứng với sự chênh lệch tỷ lệ điều chỉnh là −25.50 sự kiện mỗi 1000 người-năm (KTC 95% −39.38 đến −11.63). Về mặt tuyệt đối, dữ liệu cho thấy việc tiếp tục OAC ngăn ngừa khoảng 25 trường hợp nhập viện tái phát VTE mỗi 1000 năm-nhóm bệnh nhân so với việc ngừng.
An toàn — chảy máu nặng: Điều trị tiếp tục đã tăng nguy cơ chảy máu nặng với HR điều chỉnh là 1.75 (KTC 95% 1.52 đến 2.02) và sự chênh lệch tỷ lệ tuyệt đối là +4.78 mỗi 1000 người-năm (KTC 95% 1.95 đến 7.61). Vì vậy, số lượng sự kiện chảy máu dư thừa ít hơn đáng kể về mặt tuyệt đối so với số lượng sự kiện tái phát VTE được ngăn chặn.
Kết quả phụ
Lợi ích lâm sàng ròng (tổng hợp của tái phát VTE và chảy máu nặng) ủng hộ việc tiếp tục: HR điều chỉnh 0.39 (KTC 95% 0.36 đến 0.42) với sự chênh lệch tỷ lệ điều chỉnh là −21.01 mỗi 1000 người-năm (KTC 95% −32.31 đến −9.71).
Tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn ở những người tiếp tục (HR điều chỉnh 0.74, KTC 95% 0.69 đến 0.79; sự chênh lệch tỷ lệ tuyệt đối −14.31 mỗi 1000 người-năm, KTC 95% −22.02 đến −6.59).
Một致性跨亚组
持续抗凝治疗的更大净临床益处，在抗凝药物类型（华法林和直接口服抗凝药）和初始治疗持续时间各层中均保持一致，包括已接受抗凝治疗三年或更长时间（≥1080天）的患者。主要论文报告的敏感性分析结果稳健。
临床解读
从临床医生的角度来看，这项大型观察性模拟研究表明，对于已完成至少90天治疗且出血风险可接受的无诱因VTE患者，继续口服抗凝治疗可显著降低VTE复发风险，并与总体净临床益处相关，尽管有增加重大出血的风险。在这一老年现实世界队列中，复发减少的绝对值超过了重大出血增加的绝对值，这与许多复发风险中等至高的患者延长抗凝治疗有利的原则一致。
研究的优势
– 大型、全国代表性的索赔数据库提供了足够的统计能力来检测血栓和出血终点的差异，并检查长期治疗。
– 目标试验模拟方法和倾向评分匹配用于减少混杂因素，并尽可能模拟随机比较。
– 按初始治疗持续时间和抗凝药物类型分层分析有助于评估在临床上相关的亚组中的效益持久性。
局限性和注意事项
– 残余混杂：索赔数据缺乏详细的临床细节（例如，体重指数、D-二聚体、近端DVT或残留血栓的程度、虚弱指标）和停药原因；倾向匹配无法消除未测量的混杂因素。
– 错误分类：通过处方药填充定义持续与停止治疗可能会错误分类依从性或药物暴露；住院给药或样本药物未被记录。
– 结果确定：复发VTE和重大出血是通过与住院相关的诊断代码识别的；不需要住院的门诊复发或出血事件可能被遗漏。特定原因死亡率不可用。
– 推广性：虽然数据库庞大且互补，但Medicare患者的年龄≥65岁，而Optum CDM包括≥18岁的成人；匹配队列的平均年龄约为74岁，因此研究结果可能最适用于老年人群。
– 观察性质：尽管使用了模拟技术，但这不是随机试验；报告的效益大小可能与随机设置中观察到的不同，因为注册标准更为严格。
与现有证据和指南的契合
关于延长抗凝治疗的随机试验（安慰剂对照的DOAC扩展试验和之前的华法林试验）已经表明，长期治疗可以减少VTE复发，通常对重大出血的影响因药物和剂量而异。当代指南（例如，CHEST指南和2019年ESC急性肺栓塞指南）建议考虑低或中度出血风险患者的延长或无限期抗凝治疗，并进行个体化的风险和收益讨论。本研究将这些试验结果扩展到常规实践中，支持指南建议，证明在大型现实世界的老年人群中，平衡倾向于继续抗凝治疗。
实践影响和决策制定
关键临床要点：
- 对于已完成三个月治疗的无诱因VTE患者，继续OAC显著降低复发风险，可能降低死亡率，但临床医生必须权衡增加的出血风险。
- 共享决策至关重要。讨论绝对风险减少和增加（例如，每1000人年约25次少的VTE复发对比约5次更多的大出血）并考虑患者对复发预防与出血风险的价值观。
- 使用经过验证的临床特征（既往出血、肾功能衰竭、未控制的高血压、同时使用抗血小板药物、肝病、血小板减少症）评估出血风险，并在停止或继续治疗前考虑可改变的因素。
- 药物选择和剂量很重要：一些试验中用于延长预防的低剂量DOAC方案显示出有利的疗效-安全性权衡；研究发现所有OAC类型的益处，但个别药物选择仍然重要。
研究空白和未来方向
重要的未解决问题包括如何使用生物标志物（如停药后的D-二聚体）、成像（残留静脉血栓）和针对VTE人群的经验证的出血风险工具更精确地个性化持续时间。在现实世界老年人群中进行的持续时间和剂量递减策略的随机实用试验将进一步明确利益-风险权衡。最后，捕捉患者报告的结果和生活质量的研究将有助于使抗凝决策与患者偏好保持一致。
结论
这项使用美国索赔数据的大规模目标试验模拟研究表明，对于已完成至少90天抗凝治疗的无诱因VTE患者，继续OAC治疗显著降低了VTE复发和死亡率，代价是增加了重大出血，但总体上产生了净临床益处。这些现实世界的结果强化了基于指南的、针对无诱因VTE患者的延长抗凝治疗的个体化考虑，特别是那些低至中度出血风险的患者。
资金来源和clinicaltrials.gov
有关资金来源和试验注册详情，请参阅原始出版物：Lin KJ et al. Continued versus discontinued oral anticoagulant treatment for unprovoked venous thromboembolism: target trial emulation. BMJ. 2025;391:e084380. 该分析使用了管理索赔数据库，而不是注册的干预试验。
参考文献
1. Lin KJ, Kim DH, Singer DE, Zhang Y, Cervone A, Kehoe AR, Bykov K. Continued versus discontinued oral anticoagulant treatment for unprovoked venous thromboembolism: target trial emulation. BMJ. 2025 Nov 12;391:e084380. doi: 10.1136/bmj-2025-084380.
2. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016 Feb;149(2):315–352. doi:10.1016/j.chest.2015.11.026.
3. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41(4):543–603. doi:10.1093/eurheartj/ehz405.