Kết hợp Liệu pháp Ứng trước với Inhibitor Điểm Kiểm soát và Hóa trị liệu Cải thiện Kết quả trong Ung thư Vú Tam Âm Sớm và HR-Dương Tính PD-L1+

Những điểm chính

• Kết hợp inhibitor điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) ứng trước với hóa trị liệu tăng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt mô học (pCR) trong ung thư vú tam âm (TNBC) bất kể tình trạng PD-L1, với cải thiện tuyệt đối pCR >10%.
• Trong bệnh lý HR+/ERBB2-, lợi ích pCR chỉ giới hạn ở nhóm dương tính với PD-L1 (cải thiện tuyệt đối +12.2%); không quan sát thấy lợi ích pCR trong khối u ERBB2- dương tính.
• Trong TNBC, việc thêm ICI ứng trước liên quan đến thời gian sống không sự kiện (EFS) tốt hơn cả ở bệnh nhân đạt pCR (HR 0.65; 95% CI 0.42–1.00) và ở những người có bệnh dư (HR 0.77; 95% CI 0.61–0.98); ước tính EFS 5 năm tương ứng là 92.0% so với 88.0% có và không có ICI ở bệnh nhân đạt pCR, và 63.3% so với 56.1% ở những người có bệnh dư.
• Các sự cố bất lợi liên quan đến miễn dịch cấp độ ≥3 xảy ra ở 10.3% bệnh nhân trong quá trình điều trị ICI ứng trước.

Nền tảng và Gánh nặng Lâm sàng

Ung thư vú giai đoạn sớm bao gồm các khối u sinh học đa dạng với độ nhạy khác nhau đối với điều trị toàn thân. Ung thư vú tam âm (TNBC) mang nguy cơ tái phát sớm cao hơn và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt mô học thấp hơn khi chỉ sử dụng hóa trị liệu. Đạt pCR sau điều trị ứng trước là một yếu tố dự báo mạnh mẽ trong TNBC và được sử dụng như một điểm cuối trung gian để hướng dẫn quyết định bổ trợ và dự đoán kết quả dài hạn.

Khóa chặn điểm kiểm soát miễn dịch đã thay đổi điều trị của nhiều loại ung thư di căn. Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên đã khám phá việc tích hợp ICI vào điều trị (neo) bổ trợ cho ung thư vú giai đoạn sớm, kết hợp inhibitor PD-1/PD-L1 với hóa trị liệu đa tác nhân để tăng cường miễn dịch chống khối u và tăng tỷ lệ pCR. Tuy nhiên, kết quả thử nghiệm khác nhau giữa các loại phụ và thiết kế, tạo ra sự không chắc chắn về bệnh nhân nào được hưởng lợi nhiều nhất và liệu việc sử dụng ứng trước có chuyển thành lợi ích sống sót bền vững hay không.

Thiết kế Nghiên cứu và Phương pháp

Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp này (Villacampa et al., JAMA Oncology 2024) đã xác định các thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát (RCT) lên đến ngày 10 tháng 12 năm 2023, ngẫu nhiên hóa bệnh nhân mắc ung thư vú giai đoạn sớm để sử dụng ICI cộng với (neo) hóa trị liệu bổ trợ hoặc chỉ hóa trị liệu. Chín RCT đủ điều kiện, tuyển chọn 5.114 bệnh nhân qua các loại phụ phân tử: 2.097 TNBC, 1.924 HR+/ERBB2-, và 1.115 ERBB2+.

Các nhà nghiên cứu đã thực hiện hai phương pháp phân tích bổ sung: phân tích tổng hợp dữ liệu cá nhân (IPD) và phân tích tổng hợp ngẫu nhiên theo thử nghiệm. Kết quả chính bao gồm pCR (ypT0/Tis ypN0), thời gian sống không sự kiện (EFS) phân loại theo tình trạng pCR, và an toàn (đặc biệt là sự cố bất lợi liên quan đến miễn dịch cấp độ ≥3). Các tỷ lệ nguy cơ được ước tính bằng mô hình Cox tỷ lệ nguy cơ tỷ lệ.

Các Phát hiện Chính

Tác động Tổng thể của pCR

Trong các thử nghiệm được bao gồm, việc thêm ICI ứng trước vào hóa trị liệu tăng tỷ lệ pCR trong các nhóm phụ được chọn. Tác động khác nhau đáng kể theo kiểu phân tử.

Ung thư vú Tam âm (TNBC)

• pCR: Phân tích tổng hợp cho thấy tăng pCR có ý nghĩa lâm sàng và thống kê mạnh mẽ khi thêm ICI vào hóa trị liệu ứng trước trong TNBC. Cải thiện tuyệt đối vượt quá 10% và được quan sát bất kể biểu hiện PD-L1 của khối u.
• EFS: Điều quan trọng là, ICI ứng trước liên quan đến EFS tốt hơn trong TNBC cả ở bệnh nhân đạt pCR và ở những người có bệnh dư sau phẫu thuật. Đối với bệnh nhân đạt pCR, tỷ lệ nguy cơ tổng hợp cho EFS là 0.65 (95% CI 0.42–1.00), tương ứng với ước tính EFS 5 năm là 92.0% có ICI so với 88.0% không có ICI. Đối với bệnh nhân có bệnh dư, tỷ lệ nguy cơ là 0.77 (95% CI 0.61–0.98), với ước tính EFS 5 năm là 63.3% so với 56.1%.
• Giải thích lâm sàng: Lợi ích sống sót trong cả nhóm pCR và bệnh dư cho thấy ICI ứng trước có thể thay đổi tiến trình bệnh hơn là chỉ tăng tỷ lệ pCR. Điều này hỗ trợ chiến lược ứng trước ở bệnh nhân TNBC giai đoạn sớm được lựa chọn phù hợp.

Khối u HR+/ERBB2-

• pCR: Việc thêm ICI liên quan đến pCR cải thiện chỉ trong nhóm dương tính với PD-L1 (PD-L1+), với cải thiện tuyệt đối +12.2%. Hầu hết các khối u HR+/ERBB2- ít gây miễn dịch hơn TNBC, và lợi ích bị giới hạn ở những khối u có bằng chứng biểu hiện PD-L1.
• EFS: Phân tích tổng hợp không chứng minh lợi ích sống sót nhất quán trên toàn bộ dân số HR+/ERBB2-; lợi ích dường như giới hạn ở các nhóm phụ được xác định bằng dấu hiệu sinh học và vẫn đang trong giai đoạn khám phá.

Khối u ERBB2- Dương tính

• pCR và sống sót: Không quan sát thấy lợi ích pCR khi thêm ICI vào hóa trị liệu ứng trước trong các khối u ERBB2+ trong phân tích tổng hợp. Sự thiếu lợi ích có thể phản ánh hiệu quả nổi bật của các liệu pháp hướng đến HER2 trong loại phụ này và giá trị tăng thêm thấp của ICI trong bối cảnh đó.

Sử dụng ICI Bổ trợ

• Phân tích tổng hợp đề xuất không có cải thiện số học về EFS khi sử dụng ICI chỉ trong giai đoạn bổ trợ sau phẫu thuật (tỷ lệ nguy cơ >1 trong tất cả các nhóm được xem xét). Kết quả này nhấn mạnh rằng thời điểm tiếp xúc ICI (ứng trước vs bổ trợ) có thể quan trọng và phần lớn lợi ích được thu được khi ICI được cung cấp trước phẫu thuật cùng với hóa trị liệu đồng thời.

An toàn

• Độc tính liên quan đến miễn dịch trong giai đoạn ứng trước đáng chú ý nhưng nói chung là có thể quản lý: sự cố bất lợi liên quan đến miễn dịch cấp độ ≥3 xảy ra ở 10.3% bệnh nhân nhận ICI. Các sự cố nghiêm trọng phổ biến được báo cáo trong các thử nghiệm bao gồm viêm gan, viêm đại tràng, rối loạn nội tiết (viêm yên não, viêm giáp), và ít gặp hơn là viêm phổi. Cần cân nhắc giữa việc ngừng điều trị, yêu cầu corticosteroid, và hậu quả vĩnh viễn hiếm gặp so với lợi ích tiềm năng.

Bình luận và Giải thích của Chuyên gia

Hợp lý sinh học: TNBC có xu hướng có nhiều bạch cầu lympho xâm nhập, không ổn định gen cao hơn, và tải lượng neoantigen lớn hơn so với bệnh lý HR+, cung cấp cơ sở lý thuyết cho phản ứng cải thiện đối với ICI. Quan sát rằng ICI ứng trước cải thiện EFS ngay cả ở bệnh nhân đạt pCR có thể phản ánh sự giám sát miễn dịch toàn thân cải thiện hoặc tiêu diệt bệnh di căn vi mô thông qua việc kích thích miễn dịch thích ứng trong quá trình tiếp xúc kháng nguyên khối u trong giai đoạn ứng trước.

Xem xét dấu hiệu sinh học: Biểu hiện PD-L1 nổi lên như một dấu hiệu sinh học quan trọng để làm giàu trong bệnh lý HR+/ERBB2- nhưng không cần thiết cho lợi ích trong TNBC trong phân tích tổng hợp này. Tuy nhiên, các bài kiểm tra PD-L1 và ngưỡng khác nhau giữa các thử nghiệm, hạn chế khả năng so sánh trực tiếp. Các dấu hiệu sinh học khác đang được nghiên cứu bao gồm bạch cầu lympho xâm nhập trong chất nền (sTILs), gánh nặng đột biến khối u, dấu hiệu miễn dịch biểu hiện gen, và các dấu hiệu miễn dịch tuần hoàn; những dấu hiệu này có thể giúp tinh chỉnh việc lựa chọn bệnh nhân.

Ý nghĩa về thời điểm: Kết quả khác nhau giữa việc sử dụng ứng trước và bổ trợ cho thấy sự hiện diện của kháng nguyên khối u trong quá trình tiếp xúc ICI ứng trước có thể cần thiết để gây ra miễn dịch chống khối u mạnh mẽ và bền vững. Các thử nghiệm tiêm ICI bổ trợ tiếp tục sau khi tiếp xúc ứng trước làm phức tạp việc giải thích; các phân tích tổng hợp như này giúp nhưng không thể thay thế hoàn toàn cho các so sánh ngẫu nhiên trực tiếp về chiến lược thời điểm.

Hạn chế của phân tích tổng hợp và các thử nghiệm chính: Sự khác biệt giữa các thử nghiệm là một lưu ý quan trọng. Các khác biệt bao gồm loại ICI (PD-1 vs PD-L1), nền tảng hóa trị (biến thể anthracycline/taxane), việc sử dụng ICI bổ trợ, bài kiểm tra PD-L1 và ngưỡng, thời gian phẫu thuật, định nghĩa EFS và thời gian theo dõi, và sự khác biệt địa lý. Một số phân tích sống sót vẫn chưa chín muồi. Trong khi việc trích xuất dữ liệu IPD tăng cường phân tích, sự khác biệt tổng hợp ở cấp độ thử nghiệm hạn chế độ chi tiết cho việc kiểm tra nhóm phụ và tương tác. Hơn nữa, lợi ích sống sót tuyệt đối, mặc dù có ý nghĩa, phải được cân nhắc kỹ lưỡng với độc tính miễn dịch, chất lượng cuộc sống, và chi phí tài chính.

Ý nghĩa lâm sàng: Đối với các bác sĩ điều trị ung thư vú tam âm giai đoạn sớm, dữ liệu tổng hợp này củng cố sự chuyển hướng hiện tại của các hướng dẫn về việc tích hợp pembrolizumab ứng trước với hóa trị liệu đa tác nhân cho bệnh lý có nguy cơ cao trong nhiều bối cảnh, nhận thức được nhu cầu lựa chọn bệnh nhân cẩn thận, tư vấn cơ bản về sự cố bất lợi liên quan đến miễn dịch, và phối hợp cho việc quản lý xung quanh phẫu thuật. Đối với bệnh nhân HR+/ERBB2-, việc kiểm tra PD-L1 có thể hữu ích nếu xem xét các chiến lược ICI thử nghiệm, nhưng việc sử dụng thường xuyên chưa được hỗ trợ bên ngoài các thử nghiệm. Bệnh lý ERBB2- dương tính nên tiếp tục ưu tiên các phác đồ neoadjuvant hướng đến HER2.

Kết luận và Ưu tiên Nghiên cứu

Phân tích tổng hợp này tổng hợp bằng chứng ngẫu nhiên cho thấy việc thêm ICI vào hóa trị liệu ứng trước cải thiện pCR và EFS trong TNBC và tăng pCR trong khối u HR+/ERBB2- dương tính với PD-L1, với tỷ lệ độc tính miễn dịch nghiêm trọng có thể quản lý nhưng có ý nghĩa. Không có lợi ích nào được chứng minh cho khối u ERBB2- dương tính hoặc cho ICI chỉ được sử dụng trong giai đoạn bổ trợ trong các tập dữ liệu tổng hợp.

Các bước tiếp theo quan trọng cho lĩnh vực này bao gồm:

• Xác định chính xác dựa trên dấu hiệu sinh học để xác định bệnh nhân có khả năng hưởng lợi cao nhất trong khi tránh độc tính và chi phí cho những người khác.
• Theo dõi lâu dài để xác nhận lợi ích sống sót tổng thể và mô tả độc tính miễn dịch muộn và kết quả chất lượng cuộc sống.
• Các nghiên cứu so sánh để xác định ICI tối ưu, nền tảng hóa trị, và thời gian điều trị, và xác định xem bệnh nhân có bệnh dư sau ICI ứng trước có cần thêm điều trị bổ trợ miễn dịch hay không.
• Đánh giá kinh tế sức khỏe để định lượng hiệu quả chi phí và hướng dẫn quyết định hướng dẫn và trả tiền.

Nguồn tài trợ, ClinicalTrials.gov, và Xung đột Lợi ích

Các nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm được báo cáo trong các thử nghiệm chính và đánh giá hệ thống được trích dẫn. Các RCT riêng lẻ được bao gồm trong phân tích tổng hợp được tài trợ bởi sự kết hợp của các nhóm học thuật và đối tác công nghiệp; độc giả nên tham khảo các báo cáo thử nghiệm gốc để biết thêm chi tiết, số nhận dạng ClinicalTrials.gov, và xung đột lợi ích được công bố.

Tài liệu tham khảo

1. Villacampa G, Navarro V, Matikas A, et al. Neoadjuvant Immune Checkpoint Inhibitors Plus Chemotherapy in Early Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Oncol. 2024 Oct 1;10(10):1331-1341. doi:10.1001/jamaoncol.2024.3456 .

(Để biết dữ liệu cấp độ thử nghiệm chi tiết và số nhận dạng thử nghiệm, hãy tham khảo các bản công bố RCT gốc được trích dẫn trong phân tích tổng hợp JAMA Oncology.)