Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Liệu pháp miễn dịch đã cách mạng hóa lĩnh vực ung thư học bằng cách tận dụng hệ thống miễn dịch của bệnh nhân để nhắm mục tiêu vào tế bào ung thư. Chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs), nhắm vào các phân tử như PD-1/PD-L1, đã cho thấy hiệu quả đáng kinh ngạc trong nhiều loại bệnh ác tính. Tuy nhiên, một phần đáng kể bệnh nhân không đạt được lợi ích lâm sàng bền vững do kháng thuốc ban đầu hoặc kháng thuốc thu được. Việc tăng cường đáp ứng miễn dịch chống lại khối u vẫn là thách thức quan trọng.
Các kỹ thuật phá hủy khối u tại chỗ, đặc biệt là khí hóa lạnh, tiêu diệt tế bào khối u thông qua quá trình đóng băng, dẫn đến hoại tử tế bào và giải phóng các kháng nguyên liên quan đến khối u. Sự giải phóng kháng nguyên này có thể kích thích đáp ứng miễn dịch chống lại khối u toàn thân, hiện tượng được gọi là “hiệu ứng ngoại vi”. Kết hợp phá hủy tại chỗ với liệu pháp miễn dịch là cách tiếp cận mới nổi nhằm tăng cường hoạt hóa miễn dịch và vượt qua kháng thuốc miễn dịch.
Dù có dữ liệu tiền lâm sàng đầy hứa hẹn, bằng chứng lâm sàng về tác động hiệp đồng và độ an toàn của việc kết hợp miễn dịch trị liệu trong khối u với khí hóa lạnh vẫn còn hạn chế, đặc biệt là ở các khối u rắn di căn đã điều trị nhiều lần mà lựa chọn điều trị ít ỏi.
Thiết kế nghiên cứu
Abscopal 5001 là thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II đầu tiên, mở nhãn (NCT04713371) để đánh giá độ an toàn và hiệu quả của Liệu pháp Miễn dịch Trong khối u Đa nút (MITI) kết hợp khí hóa lạnh hướng dẫn bởi CT với tiêm trong khối u RPT-01-5001 ở bệnh nhân mắc các khối u rắn di căn đã thất bại với các phương pháp điều trị chuẩn.
Liệu pháp thử nghiệm RPT-01-5001 là một công thức chứa chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch liều thấp và cyclophosphamide. Bệnh nhân nhận cyclophosphamide liều thấp uống 3-5 ngày trước khi điều trị để điều chỉnh môi trường vi miễn dịch bằng cách giảm tế bào T điều hòa. Sau khi phá hủy khối u tại chỗ dưới hướng dẫn của CT để gây ra giải phóng kháng nguyên khối u, bệnh nhân được tiêm RPT-01-5001 vào khối u. Ngoài ra, bệnh nhân nhận tiêm dưới da GM-CSF hàng ngày trong bốn tuần để tăng cường sự trưởng thành của tế bào bạch cầu đơn nhân và cải thiện sự trình diện kháng nguyên.
Nghiên cứu đã tuyển chọn 12 bệnh nhân mắc các khối u rắn di căn khác nhau, bao gồm ung thư tuyến tiền liệt (n=4), sarcoma mô mềm (n=2), và các trường hợp đơn lẻ của ung thư vú, đại tràng, bàng quang, cổ tử cung, lưỡi, thận và chordoma xương sườn. Tất cả người tham gia đều mắc bệnh kháng trị sau các phương pháp điều trị chuẩn.
Chu kỳ điều trị kéo dài bốn tuần, với tối đa ba chu kỳ nếu kiểm soát hoặc đáp ứng bệnh được quan sát. Phản ứng khối u được đánh giá theo tiêu chí iRECIST quốc tế, được bổ sung bằng kiểm tra bệnh lý của sinh thiết để giải quyết sự không đồng nhất giữa hình ảnh và mô học.
Kết quả chính
Tất cả bệnh nhân đã hoàn thành phác đồ điều trị an toàn, với khả năng dung nạp tốt. Hầu hết các sự cố bất lợi là mức độ 1 đến 2, được báo cáo ở 69% người tham gia; 15% gặp biến chứng liên quan đến khí hóa lạnh muộn mức độ 3. Không có tử vong hoặc độc tính hệ thống nghiêm trọng liên quan đến điều trị. Bệnh nhân thường được xuất viện trong vòng hai giờ sau thủ thuật.
Kết quả hiệu quả cho thấy hoạt tính đáng khích lệ của MITI: 7,7% (1/13) đạt đáp ứng hoàn toàn (iCR), 30,8% (4/13) đạt đáp ứng một phần (iPR), và 38,5% (5/13) có bệnh ổn định (iSD), đạt tỷ lệ kiểm soát bệnh tổng thể là 77%. Thú vị的是，四例病例的组织病理学分析显示癌细胞明显减少或缺失，尽管影像学检查显示有残留病灶，这表明传统的放射学评估可能低估了治疗效果。
在注射部位的肿瘤反应率为69%。值得注意的是，31%的患者表现出远端转移瘤的消退，即所谓的“远隔效应”。典型病例包括一名肉瘤患者的肺部转移瘤完全清除和一名膀胱癌患者的肺和肝转移瘤经活检确认消失。
生存分析显示中位无进展生存期（PFS）为5.4个月（95% CI, 1.8–23.1个月），中位总生存期（OS）为20.9个月（95% CI, 9.1–22.8个月），这表明在晚期治疗线患者群体中具有显著的生存优势。
机制洞察和专家评论
这种组合利用了多种免疫机制：气化冷直接诱导细胞毒性并释放肿瘤抗原，发挥原位肿瘤疫苗的功能。RPT-01-5001中的低剂量检查点抑制剂减轻了肿瘤引起的免疫抑制，而辅助使用的低剂量环磷酰胺减少了介导免疫耐受的调节性T细胞。GM-CSF促进树突状细胞激活，从而增强抗原呈递和T细胞启动。
这种三重模式协调放大了局部免疫激活，最终触发系统性免疫反应，表现为近三分之一患者出现的远隔肿瘤消退。这些临床证据证实了结合局部消融和免疫治疗的免疫生物学原理。
尽管样本量较小且肿瘤类型异质，但该研究展示了可行性和良好的安全性，鼓励进一步探索。成像与病理之间的差异强调了在免疫肿瘤学试验中改进反应评估范式的必要性。
结论
这项多节点肿瘤内免疫治疗（MITI）的二期试验，整合了气化冷、肿瘤内低剂量检查点阻断、环磷酰胺和GM-CSF，为对标准治疗无效的晚期转移性实体瘤患者提供了一种有希望的挽救治疗方案。该方法达到了较高的疾病控制率，引发了显著的远隔效应，并将中位总生存期延长至超过20个月。
这些发现突显了多机制免疫调节的潜力，可以克服免疫治疗抵抗，改善难治性癌症的预后。未来的研究应验证在更大规模、特定肿瘤类型的队列中的疗效，优化给药方案，并结合生物标志物驱动的患者选择。此外，开发更准确的联合影像-病理反应标准将是适当评估治疗获益的关键。
这一创新的组合策略标志着对抗转移性癌症治疗武器库的扩展，并阐明了将局部肿瘤破坏与全身免疫调节相结合的转化途径。
参考文献
Bostwick DG, Wilk MM, Bostwick BR, Miller N, Rajaratnam EC, Qian J, Rydesky PM, Littrup PJ. 第一例人类二期临床试验：多节点肿瘤内免疫治疗（MITI）在转移性实体癌患者中的应用（Abscopal 5001 试验）。Cancers. 2025;17(18):2990. https://doi.org/10.3390/cancers17182990
Postow MA, Callahan MK, Barker CA, et al. 一名黑色素瘤患者远隔效应的免疫相关性。N Engl J Med. 2012;366(10):925-931. doi:10.1056/NEJMoa1112824
Golden EB, Frances D, Pellicciotta I, Demaria S, Barcellos-Hoff MH, Formenti SC. 放射治疗促进剂量依赖性和化疗诱导的免疫细胞死亡。Oncoimmunology. 2014;3(4):e28518. doi:10.4161/onci.28518