Nhấn mạnh
- Tế bào khối u tuần hoàn (CTCs) đã được phát hiện ở 82% bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán đủ điều kiện ghép tạng trong thử nghiệm giai đoạn 3 PERSEUS.
- Mức độ CTCs dự đoán độc lập thời gian sống không tiến triển (PFS) và có liên quan đến tỷ lệ âm tính bệnh còn sót lại tối thiểu (MRD) sau khi điều trị.
- Liệu pháp kết hợp daratumumab với bortezomib, lenalidomide và dexamethasone (D-VRd) cải thiện PFS và tỷ lệ âm tính MRD so với liệu pháp VRd tiêu chuẩn, đặc biệt là ở bệnh nhân có mức độ CTC thấp.
- Mức độ CTC cao xác định một nhóm nguy cơ cao đã được hưởng lợi từ liệu pháp ban đầu cường độ cao với cải thiện kết quả MRD.
Nền tảng nghiên cứu
Đa u tủy (MM) là một bệnh ác tính huyết học đặc trưng bởi sự phát triển của tế bào tương ác tính trong tủy xương. Mặc dù có những tiến bộ trong điều trị, tiên lượng vẫn khác biệt đáng kể dựa trên sinh học bệnh và đáp ứng điều trị. Việc xác định các yếu tố dự báo nguy cơ cao tại thời điểm chẩn đoán là rất quan trọng để điều chỉnh liệu pháp. Tế bào khối u tuần hoàn (CTCs) trong máu ngoại vi đại diện cho tế bào tương ác tính bị tách ra từ tủy xương và đang nổi lên như một yếu tố dự báo sinh học không xâm lấn phản ánh gánh nặng và mức độ hung hãn của khối u. Mặc dù CTCs đã được liên kết với tiên lượng trong MM mới chẩn đoán, giá trị dự đoán của chúng trong bối cảnh các phác đồ điều trị khởi đầu mới bốn thuốc có chứa daratumumab cho bệnh nhân đủ điều kiện ghép tạng vẫn chưa được làm rõ.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm PERSEUS (EMN017/NCT03710603) là một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3 tuyển chọn bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán đủ điều kiện ghép tạng. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận liệu pháp bốn thuốc gồm daratumumab với bortezomib, lenalidomide và dexamethasone (D-VRd) tiếp theo là duy trì daratumumab/lenalidomide hoặc liệu pháp ba thuốc VRd tiêu chuẩn (bortezomib, lenalidomide, dexamethasone) tiếp theo là duy trì lenalidomide, cả hai đều có kế hoạch ghép tế bào gốc tự thân.
Một tập con 451 bệnh nhân (231 trong D-VRd; 220 trong VRd), trong tổng số 709 bệnh nhân tham gia, đã có mẫu máu cơ bản được xử lý bằng kỹ thuật phân tích dòng chảy để lượng hóa mức độ CTCs. Bệnh nhân có thời gian theo dõi trung bình khoảng 48 tháng. Điểm cuối lâm sàng chính là thời gian sống không tiến triển (PFS), với các điểm cuối phụ bao gồm tỷ lệ âm tính bệnh còn sót lại tối thiểu (MRD) ở mức độ nhạy cảm 10^-5 và 10^-6 và duy trì âm tính MRD.
Kết quả chính
CTCs có thể phát hiện được ở 82% bệnh nhân (370/451) ở thời điểm cơ bản. Giới hạn phát hiện trung bình là 0.0004%. Mức độ CTCs có giá trị dự đoán PFS khi xem xét cả dưới dạng biến liên tục (tỷ lệ nguy cơ [HR] 1.36, khoảng tin cậy 95% [CI] 1.15–1.60; P < 0.001) và dưới dạng biến phân loại sử dụng ngưỡng tối ưu 0.175% để xác định nhóm CTC cao và CTC thấp.
Bệnh nhân có mức độ CTC thấp thể hiện PFS cải thiện đáng kể với D-VRd so với VRd (tỷ lệ PFS 4 năm là 88% so với 74%, HR 0.42, CI 95% 0.25–0.70; P=0.0013). Ngược lại, bệnh nhân có mức độ CTC cao có xu hướng thuận lợi hơn với D-VRd, mặc dù ý nghĩa thống kê không được nêu rõ.
Tỷ lệ âm tính MRD luôn thấp hơn ở bệnh nhân CTC cao bất kể phương pháp điều trị (ở mức độ nhạy cảm 10^-5: 52.2% so với 66.2%; ở 10^-6: 34.8% so với 52.4%). Tuy nhiên, D-VRd tăng đáng kể tỷ lệ âm tính MRD so với VRd ở cả nhóm CTC cao (10^-5: 69.4% so với 33.3%; 10^-6: 47.2% so với 21.2%; cả hai P < 0.05) và nhóm CTC thấp (10^-5: 74.4% so với 57.8%; 10^-6: 65.6% so với 38.5%; cả hai P < 0.001). Những cải thiện tương tự được quan sát ở việc duy trì âm tính MRD.
Những kết quả này xác định CTCs là một yếu tố dự báo sinh học độc lập trong MM mới chẩn đoán đủ điều kiện ghép tạng được điều trị ban đầu. Việc bổ sung daratumumab vào VRd cải thiện PFS và kết quả MRD, đặc biệt là ở bệnh nhân CTC thấp, và tăng cường đáp ứng sâu và bền vững ngay cả ở bệnh nhân có mức độ CTC cơ bản cao.
Bình luận chuyên gia
Phân tích CTCs của thử nghiệm PERSEUS nhấn mạnh tính hữu ích lâm sàng của kỹ thuật sinh thiết lỏng trong đa u tủy để phân loại rủi ro bệnh nhân vượt quá các yếu tố lâm sàng và di truyền truyền thống. Phân tích dòng chảy lượng hóa CTCs cung cấp một yếu tố dự báo sinh học ít xâm lấn và động, giúp xác định bệnh nhân có nguy cơ cao hơn về tiến triển có thể hưởng lợi từ liệu pháp cường độ cao hoặc duy trì.
Hiệu ứng miễn dịch và chống tế bào tương của daratumumab có thể góp phần vào việc cải thiện tỷ lệ âm tính MRD được quan sát ở tất cả các nhóm CTC. Điều này hỗ trợ các hướng dẫn hiện hành đề xuất sử dụng các liệu pháp bốn thuốc có chứa daratumumab trong MM mới chẩn đoán đủ điều kiện ghép tạng. Tuy nhiên, cần thêm các nghiên cứu để đánh giá các chiến lược cụ thể dành cho bệnh nhân CTC cao, những người vẫn có nguy cơ dư thừa mặc dù đã tăng cường điều trị.
Hạn chế bao gồm bản chất phân tích tập con của việc kiểm tra CTCs và thiếu dữ liệu sống còn tổng thể chi tiết ở giai đoạn này. Ngoài ra, cần chuẩn hóa việc phát hiện CTCs và ngưỡng để áp dụng lâm sàng rộng rãi.
Kết luận
Tế bào khối u tuần hoàn đóng vai trò là một yếu tố dự báo sinh học mạnh mẽ dự đoán thời gian sống không tiến triển và tỷ lệ âm tính MRD ở bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán đủ điều kiện ghép tạng được điều trị ban đầu. Sự tích hợp daratumumab vào liệu pháp VRd cải thiện đáng kể kết quả qua các phân loại CTC, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tích hợp các tác nhân mới để vượt qua các đặc điểm bệnh nguy cơ cao. Đánh giá thường xuyên CTC có thể tinh chỉnh phân loại rủi ro và hướng dẫn các cách tiếp cận điều trị cá nhân hóa trong MM.
Hỗ trợ tài chính và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm PERSEUS được thực hiện với sự hỗ trợ từ các tổ chức và nhóm hợp tác trong Mạng lưới Đa u tủy châu Âu. Thử nghiệm lâm sàng đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov với số hiệu NCT03710603.
Tài liệu tham khảo
Bertamini L, Fokkema C, Rodriguez-Otero P, van Duin M, Terpos E, D’Agostino M, van der Velden VHJ, van de Donk NWCJ, Delforge M, Driessen C, Hajek R, Einsele H, Vangsted AJ, Vieyra D, Attar RM, Sitthi-Amorn A, Carson R, Schjesvold F, Robak P, Beksac M, Spencer A, Broijl A, Cupedo T, Moreau P, Boccadoro M, Sonneveld P. Tế bào khối u tuần hoàn dự đoán kết quả đa u tủy ở bệnh nhân được điều trị bằng daratumumab, bortezomib, lenalidomide và dexamethasone. Blood. 2025 Oct 8:blood.2025030113. doi:10.1182/blood.2025030113. Epub ahead of print. PMID: 41060326.