Chất gây ảo giác nhắm vào sự tương tác giữa hệ thống miễn dịch và não để hạn chế nỗi sợ

Giới thiệu

Rối loạn tâm thần liên quan đến stress như rối loạn trầm cảm nặng (MDD) và rối loạn căng thẳng sau chấn thương (PTSD) tiếp tục gây ra khuyết tật đáng kể trên toàn thế giới. Các tình trạng này thường kháng lại các phương pháp điều trị hiện tại, với khoảng một phần ba người lớn bị ảnh hưởng không đạt được hồi phục. Nghiên cứu gần đây nhấn mạnh vai trò quan trọng của sự tương tác giữa hệ thống miễn dịch ngoại biên và hệ thống thần kinh trung ương (CNS) trong bệnh lý của các rối loạn này. Đặc biệt, stress kích thích tăng sản xuất và lưu thông của tế bào miễn dịch viêm và cytokine, góp phần vào tiến triển của bệnh.

Giao tiếp giữa hệ thống miễn dịch ngoại biên và CNS trong stress

Một nghiên cứu then chốt của Chung et al. xác định một con đường giao tiếp mới giữa tế bào miễn dịch ngoại biên và CNS được điều chỉnh bởi chất gây ảo giác. Stress tăng lượng monocyte tuần hoàn, di chuyển đến các vùng não bao gồm các khoang mạch máu và màng não. Stress ràng buộc kéo dài ở mô hình chuột gây ra hành vi sợ hãi cùng với sự gia tăng của tế bào miễn dịch như monocyte trong màng não và tăng cytokine viêm như interleukin-1β (IL-1β) trong máu.

Nguồn gốc và tác động của monocyte màng não

Sử dụng chuột biến gen biểu hiện protein huỳnh quang có thể chuyển đổi màu, Chung và đồng nghiệp theo dõi nguồn gốc của monocyte màng não. Trái với dự kiến, các tế bào miễn dịch này không chỉ xuất phát từ lách mà có thể từ nhiều kho dự trữ. Quan trọng là, các monocyte màng não giải phóng IL-1β trực tiếp vào thực thể não, giúp giao tiếp trực tiếp giữa hệ thống miễn dịch và não.

Sự tương tác giữa tế bào thần kinh giao cảm và tế bào thần kinh trong amygdala

Đội ngũ sử dụng phân tích RNA đơn tế bào ở chuột biến gen có tế bào thần kinh giao cảm huỳnh quang để xác định một nhóm phụ đáp ứng với stress. Các tế bào thần kinh giao cảm này cho thấy giảm biểu hiện thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), một phân tử trước đây đã được liên kết với các con đường chống viêm.

Nhắm mục tiêu EGFR trong tế bào thần kinh giao cảm amygdala bằng CRISPR-Cas9 tiết lộ rằng việc giảm biểu hiện EGFR làm tăng hành vi sợ hãi và kích hoạt các con đường viêm như NF-κB, bao gồm tăng biểu hiện của thụ thể phosphatase tyrosine protein loại R (Ptprs). Điều này gợi ý rằng tế bào thần kinh giao cảm dương tính EGFR thường có tác dụng ức chế viêm và các phản ứng hành vi liên quan đến stress.

Interactions between the immune system and CNS following chronic stress influence fear behavior.

Sự giao tiếp giữa tế bào thần kinh giao cảm và tế bào thần kinh và hành vi sợ hãi

Điều tra thêm cho thấy viêm tế bào thần kinh giao cảm thay đổi biểu hiện gen tế bào thần kinh. Tế bào thần kinh cho thấy tăng Slitrk2, một thụ thể kết hợp với PTPRS, và thay đổi trong yếu tố chuyển hóa hạt nhân subfamily 2 group F member 2 (NR2F2), một yếu tố quan trọng đối với nỗi sợ do stress gây ra. Giảm biểu hiện NR2F2 làm giảm phản ứng sợ hãi in vivo. Phân tích transcriptome không gian xác nhận rằng tế bào thần kinh biểu hiện NR2F2 ở gần tế bào thần kinh giao cảm có biểu hiện thấp EGFR trong amygdala bên (BLA), nhấn mạnh tầm quan trọng của sự giao tiếp giữa tế bào thần kinh giao cảm và tế bào thần kinh trong sự dễ mắc stress.

Chất gây ảo giác điều chỉnh giao tiếp neuroimmune

Quan trọng, các chất gây ảo giác như psilocybin và 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) phá vỡ tín hiệu neuroimmune viêm. Sử dụng sau khi tiếp xúc với stress, các hợp chất này giảm hành vi sợ hãi và giảm sự tập trung của tế bào miễn dịch viêm vào màng não. Tiếp xúc in vitro của tế bào miễn dịch với các chất gây ảo giác này giảm profile viêm; hiệu ứng này bị đảo ngược bởi các chất đối kháng thụ thể serotonin 5-HT2, cho thấy rằng tác động của chất gây ảo giác liên quan đến việc điều chỉnh trực tiếp thụ thể serotonin của tế bào miễn dịch.

Tính phức tạp và cơ chế bổ sung

Các loại tế bào khác của màng não cũng biểu hiện thụ thể 5-HT2, và do tính chất co mạch của chất gây ảo giác, các tác giả khám phá xem liệu các hiệu ứng mạch máu có đóng góp vào hiệu quả chống trầm cảm hay không. Họ phát hiện rằng kết hợp chất gây ảo giác với chất giãn mạch loại bỏ sự giảm tập trung tế bào miễn dịch vào màng não, cho thấy các tương tác phức tạp ảnh hưởng đến kết quả điều trị.

Tính liên quan ở người và tiềm năng dịch chuyển

Để đánh giá sự bảo tồn ở người, phân tích RNA đơn nhân của amygdala từ bệnh nhân MDD tiết lộ sự mở rộng tương tự của các nhóm phụ tế bào thần kinh giao cảm với giảm biểu hiện tín hiệu EGFR và tăng tế bào thần kinh hưng phấn được điều chỉnh bởi NR2F2. In vitro, monocyte người tiếp xúc với các tác nhân viêm kết hợp với chất gây ảo giác cho thấy giảm profile viêm, phản ánh dữ liệu chuột và hỗ trợ tính liên quan dịch chuyển.

Kết luận và hướng nghiên cứu tương lai

Chất gây ảo giác đại diện cho các tác nhân điều trị đầy hứa hẹn cho các rối loạn tâm thần liên quan đến stress. Trong khi các nghiên cứu trước đây tập trung vào cấu trúc thần kinh và hành vi, kết quả của Chung et al. nhấn mạnh tầm quan trọng của sự tương tác neuroimmune và sự điều chỉnh của chúng bởi chất gây ảo giác. Điều này mở rộng hiểu biết về cách các hợp chất này tạo ra tác dụng điều trị và mở ra hướng phát triển thuốc nhằm tinh chỉnh giao tiếp neuroimmune để giảm nỗi sợ và lo âu do stress gây ra.

Nghiên cứu tiếp theo về trục neuroimmune sẽ tiếp tục hỗ trợ phát triển các phương pháp điều trị mới để cải thiện kết quả cho bệnh nhân mắc các rối loạn tâm thần nặng nề liên quan đến stress.

Reference

Alvarez J, Russo SJ. Psychedelics target neuroimmune interactions to limit fear. Cell Res. 2025 Jul 25. doi: 10.1038/s41422-025-01154-z .

Shao LX, Liao C, Davoudian PA, Savalia NK, Jiang Q, Wojtasiewicz C, Tan D, Nothnagel JD, Liu RJ, Woodburn SC, Bilash OM, Kim H, Che A, Kwan AC. Psilocybin’s lasting action requires pyramidal cell types and 5-HT_2A receptors. Nature. 2025 Jun;642(8067):411-420. doi: 10.1038/s41586-025-08813-6 .