Giới thiệu: Lý do sử dụng Benfotiamine trong bệnh thần kinh do đái tháo đường
Bệnh thần kinh cảm giác và vận động đa sợi (DSPN) vẫn là một trong những biến chứng phổ biến và nghiêm trọng nhất của đái tháo đường, ảnh hưởng đến gần nửa số bệnh nhân trong suốt cuộc đời. Cơ chế bệnh sinh của DSPN là đa yếu tố, chủ yếu do tăng đường huyết mãn tính dẫn đến stress oxi hóa, hình thành sản phẩm cuối glycation (AGE) và kích hoạt các con đường polyol và hexosamine. Trong số các phương pháp điều trị được đề xuất, benfotiamine – một dẫn xuất tan trong chất béo của thiamine (vitamin B1) – đã thu hút sự quan tâm đáng kể.
Benfotiamine hoạt động như một chất kích hoạt mạnh mẽ của enzym transketolase. Sự kích hoạt này giúp chuyển các trung gian glycolysis vào con đường pentose phosphate, do đó có thể giảm sự tích tụ của các chất trung gian độc hại gây tổn thương vi mạch và tế bào thần kinh. Mặc dù các nghiên cứu ngắn hạn trước đây đã đề xuất lợi ích triệu chứng, hiệu quả lâm sàng dài hạn của benfotiamine đối với hình thái và thần kinh học của sợi thần kinh vẫn là chủ đề tranh cãi gay gắt. Nghiên cứu BOND (Điều trị bằng benfotiamine trong 12 tháng trên các biện pháp hình thái, thần kinh học và lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 có bệnh đa thần kinh triệu chứng) được thiết kế để cung cấp một đánh giá dựa trên bằng chứng chắc chắn về can thiệp này trong thời gian một năm.
Những điểm nổi bật của nghiên cứu BOND
– Nghiên cứu không tìm thấy sự khác biệt đáng kể giữa benfotiamine và giả dược về điểm kết thúc chính là chiều dài sợi thần kinh giác mạc (CNFL) sau 12 tháng điều trị.
– Mặc dù có sự tăng mạnh mẽ trong các chất phân tích thiamine trong máu, các kết quả phụ bao gồm các nghiên cứu dẫn truyền thần kinh, kết quả sinh thiết da và các bài kiểm tra chức năng tự động tim mạch không cho thấy sự cải thiện lâm sàng.
– Benfotiamine được dung nạp tốt với hồ sơ an toàn tương đương giả dược, xác nhận khả năng sử dụng dài hạn, ngay cả khi hiệu quả trong nhóm cụ thể này bị hạn chế.
– Xu hướng không đáng kể hướng tới cải thiện trong Điểm số Triệu chứng Thần kinh (NSS) đã được quan sát, gợi ý một lợi ích triệu chứng có thể có nhưng chưa được xác nhận.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu này là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, nhóm song song giai đoạn II được thực hiện tại một trung tâm để đánh giá hiệu quả và an toàn của benfotiamine liều cao. Nghiên cứu đã tuyển chọn 57 người tham gia mắc đái tháo đường tuýp 2 và có bệnh DSPN nhẹ đến trung bình. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1 để nhận benfotiamine 300 mg hai lần mỗi ngày hoặc giả dược phù hợp trong 12 tháng.
Điểm kết thúc chính và phụ
Điểm kết thúc chính là sự thay đổi của chiều dài sợi thần kinh giác mạc (CNFL) từ cơ bản đến 12 tháng, được đo bằng kính hiển vi giác mạc (CCM). CCM là kỹ thuật chụp ảnh độ phân giải cao không xâm lấn đã trở thành dấu ấn sinh học nhạy cảm cho tổn thương và phục hồi sợi nhỏ trong bệnh thần kinh do đái tháo đường.
Các điểm kết thúc phụ bao gồm nhiều khía cạnh của bệnh thần kinh:
1. Các biện pháp hình thái: Ba tham số CCM bổ sung và bốn tham số từ sinh thiết da (mật độ sợi thần kinh nội biểu bì).
2. Các biện pháp chức năng: 13 tham số nghiên cứu dẫn truyền thần kinh, sáu tham số kiểm tra cảm giác định lượng (QST) và năm bài kiểm tra chức năng sudomotor.
3. Chức năng tự động: 17 chỉ số chức năng tự động tim mạch.
4. Đánh giá lâm sàng: 15 điểm số lâm sàng cho các triệu chứng và dấu hiệu thần kinh.
5. Kết quả do bệnh nhân báo cáo: 13 công cụ đo chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe và trầm cảm.
6. Dược động học: Đo lường sáu chất phân tích thiamine trong máu để đảm bảo tuân thủ và hoạt động sinh học.
Kết quả chính: Không có ưu thế hơn giả dược
Kết quả của nghiên cứu BOND cho thấy các hiệu ứng tái tạo được giả định của benfotiamine không chuyển hóa thành cải thiện lâm sàng hoặc hình thái có thể đo lường được trong 12 tháng.
Các kết quả hình thái và thần kinh học
Phân tích chính tiết lộ rằng sự thay đổi của CNFL từ cơ bản đến 12 tháng không khác biệt đáng kể giữa nhóm benfotiamine và giả dược. Tương tự, các kết quả hình thái phụ từ sinh thiết da và các tham số CCM khác cũng không cho thấy xu hướng khác biệt. Các nghiên cứu dẫn truyền thần kinh, đo lường chức năng sợi lớn, và kiểm tra cảm giác định lượng, đánh giá chức năng sợi nhỏ, cũng không chứng minh được bất kỳ tác dụng điều trị đáng kể nào.
Các biện pháp lâm sàng và chất lượng cuộc sống
Các điểm số lâm sàng, bao gồm Điểm số Tàn tật Thần kinh (NIS) và các công cụ đo chất lượng cuộc sống khác, vẫn tương tự giữa hai nhóm trong suốt nghiên cứu. Thú vị thay, Điểm số Triệu chứng Thần kinh (NSS) cho thấy xu hướng nhẹ hướng tới cải thiện ở nhóm benfotiamine so với giả dược (p=0.098), nhưng điều này không đạt ngưỡng ý nghĩa thống kê. Xu hướng này có thể phản ánh các thử nghiệm ngắn hạn trước đây đề xuất giảm triệu chứng, nhưng nghiên cứu BOND nhấn mạnh rằng những thay đổi này không mạnh mẽ khi được đánh giá kỹ lưỡng, dài hạn.
Dược động học và an toàn
Một trong những điểm mạnh của nghiên cứu BOND là xác nhận sự hấp thu sinh học của benfotiamine. Điều trị bằng benfotiamine dẫn đến sự tăng đáng kể trong tất cả sáu chất phân tích thiamine được đo trong máu (p≤0.003 so với giả dược), xác nhận rằng sự thiếu hiệu quả không phải do hấp thu kém hoặc không tuân thủ. Về mặt an toàn, điều trị được dung nạp tốt. Tần suất và mức độ nghiêm trọng của các sự cố bất lợi cân bằng giữa nhóm điều trị và giả dược, không có tín hiệu an toàn đáng lo ngại nào được xác định.
Bình luận chuyên gia: Giải thích kết quả trung lập
Kết quả trung lập của nghiên cứu BOND có ý nghĩa đáng kể vì nhiều lý do. Đầu tiên, chúng thách thức việc sử dụng rộng rãi benfotiamine như một phương pháp điều trị chính để đảo ngược tổn thương thần kinh ở bệnh nhân mắc bệnh DSPN đã xác định. Mặc dù cơ sở cơ chế – kích hoạt transketolase để giảm stress chuyển hóa – có cơ sở khoa học vững chắc, việc áp dụng lâm sàng có thể bị cản trở bởi nhiều yếu tố.
Một yếu tố cần xem xét là giai đoạn của bệnh thần kinh. Nghiên cứu BOND tập trung vào những người tham gia mắc bệnh DSPN nhẹ đến trung bình. Có thể rằng, đến thời điểm các triệu chứng và thay đổi hình thái có thể đo lường được, quá trình bệnh lý tiềm ẩn đã tiến triển quá xa để can thiệp chuyển hóa đơn lẻ có thể đảo ngược. Hơn nữa, thời gian 12 tháng, mặc dù dài hơn nhiều so với các thử nghiệm trước đây, có thể vẫn chưa đủ để quan sát sự tái tạo đáng kể của sợi thần kinh, một quá trình nổi tiếng là chậm chạp.
Một điểm thảo luận khác là tình trạng thiamine cơ bản của người tham gia. Benfotiamine có thể hiệu quả hơn ở những người có tình trạng thiếu thiamine cận lâm sàng, một tình trạng khá phổ biến trong dân số mắc đái tháo đường do tăng thanh thải thận. Nếu dân số nghiên cứu đã đủ thiamine từ đầu, lợi ích bổ sung của việc bổ sung thêm có thể là tối thiểu.
Kết luận và ý nghĩa lâm sàng
Tóm lại, nghiên cứu BOND cung cấp bằng chứng chất lượng cao rằng 12 tháng điều trị bằng benfotiamine 300 mg hai lần mỗi ngày không cải thiện đáng kể hình thái sợi thần kinh giác mạc, chức năng thần kinh học hoặc các triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 mắc bệnh DSPN triệu chứng. Mặc dù an toàn của chất bổ sung được xác nhận, vai trò của nó như một tác nhân điều chỉnh bệnh của bệnh thần kinh do đái tháo đường vẫn chưa được chứng minh.
Đối với các bác sĩ lâm sàng, kết quả này cho thấy rằng mặc dù benfotiamine là một lựa chọn an toàn, nó không nên được ưu tiên hơn các chiến lược đã được thiết lập như kiểm soát đường huyết chặt chẽ và quản lý đau dựa trên bằng chứng. Nghiên cứu trong tương lai có thể cần khám phá xem benfotiamine có hiệu quả hơn ở giai đoạn sớm hơn của bệnh (trước khi mắc bệnh thần kinh) hay khi kết hợp với các can thiệp chuyển hóa khác.
Quỹ và đăng ký
Nghiên cứu BOND đã đăng ký với Cơ sở Dữ liệu Thử nghiệm Lâm sàng châu Âu (EudraCT 2017-003054-16) và Đăng ký Thử nghiệm Lâm sàng Đức (DRKS00014832). Nghiên cứu được hỗ trợ bởi quỹ tổ chức và các khoản tài trợ dành riêng cho việc nghiên cứu các biến chứng của đái tháo đường.
Tài liệu tham khảo
1. Ziegler D, Sipola G, Strom A, et al. Effects of benfotiamine treatment over 12 months on morphometric, neurophysiological and clinical measures in type 2 diabetes patients with symptomatic polyneuropathy: a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial (BOND study). BMJ Open Diabetes Res Care. 2026;14(1):e005773. doi:10.1136/bmjdrc-2025-005773.
2. Hammes HP, Du X, Edelstein D, et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nat Med. 2003;9(3):294-299.
3. Stracke H, Gaus W, Achenbach U, et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIT): results of a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008;116(10):600-605.
4. Malik RA, Tesfaye S, Newrick PG, et al. Corneal confocal microscopy: a non-invasive surrogate of nerve fiber damage and repair in diabetic neuropathy. Diabetologia. 2003;46(5):683-688.