Belatacept và Sirolimus: Hướng đi an toàn hơn cho ức chế miễn dịch trong ghép đảo tụy ở đái tháo đường týp 1

Điểm nổi bật

Nghiên cứu pha 2 đa trung tâm này đánh giá belatacept phối hợp với sirolimus như một phác đồ ức chế miễn dịch thay thế trong ghép đảo tụy người ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và không nhận biết hạ đường huyết. Các kết quả chính gồm: 1) 89% bệnh nhân dùng belatacept/sirolimus đạt được độc lập insulin và không còn hạ đường huyết sau 12 tháng, vượt nhóm tacrolimus/mycophenolate mofetil; 2) chức năng thận được bảo tồn ở nhóm belatacept/sirolimus, trái với nhóm tacrolimus; 3) tỷ lệ tế bào T điều hòa tăng lên với belatacept/sirolimus, có thể góp phần tạo dung nạp với mảnh ghép; và 4) liệu pháp phối hợp này duy trì ức chế miễn dịch bền vững trên các phân nhóm tế bào miễn dịch liên quan mà không làm ảnh hưởng kết cục chuyển hóa.

Bối cảnh nghiên cứu

Đái tháo đường týp 1 (T1DM) là một bệnh tự miễn mạn tính, đặc trưng bởi sự phá hủy tế bào beta của tuyến tụy, dẫn đến phụ thuộc insulin. Ở một số bệnh nhân được chọn lọc có tình trạng không nhận biết hạ đường huyết nặng, ghép đảo tụy là một lựa chọn điều trị quan trọng có thể khôi phục sản xuất insulin nội sinh và giảm biến thiên đường huyết. Tuy nhiên, ức chế miễn dịch duy trì theo truyền thống dựa vào các thuốc ức chế calcineurin (CNI) như tacrolimus; mặc dù hiệu quả, các thuốc này liên quan đến độc tính thận đáng kể và những tác dụng bất lợi khác, làm hạn chế kết cục dài hạn.

Belatacept, một tác nhân ức chế đồng kích thích, ngăn chặn tín hiệu CD28-CD80/86, và sirolimus, một thuốc ức chế đích rapamycin ở động vật có vú (mTOR), đã cho thấy hiệu quả và hồ sơ an toàn thuận lợi trong ghép tạng đặc, nhưng chưa được đánh giá nghiêm ngặt trong ghép đảo tụy người. Việc lấp đầy khoảng trống kiến thức này có thể mang lại các chiến lược ức chế miễn dịch an toàn hơn, giúp cải thiện sống còn của mảnh ghép đồng thời giảm bệnh suất ở người bệnh.

Thiết kế nghiên cứu

Đây là nghiên cứu lâm sàng pha 2, nhãn mở, không ngẫu nhiên, đa trung tâm, bao gồm người tham gia trưởng thành mắc T1DM và đã trải qua ít nhất một lần ghép đảo tụy. Nghiên cứu so sánh ức chế miễn dịch bằng belatacept và sirolimus (bela/siro) với một nhóm đồng thời được điều trị bằng tacrolimus và mycophenolate mofetil (tac/MMF) theo phác đồ chuẩn.

Kết cục chính là một tiêu chí gộp tại 12 tháng sau ghép: không có triệu chứng hạ đường huyết, có C-peptid phát hiện được cho thấy chức năng đảo tụy, và HbA1c <53 mmol/mol (7,0%). Các tiêu chí phụ bao gồm kiểm soát chuyển hóa theo tiêu chuẩn Igls và thang điểm BETA-2, tỷ lệ allosensitization, và thay đổi các quần thể tế bào miễn dịch trong máu ngoại vi.

Kết quả chính

Có 9 bệnh nhân nhận bela/siro và 24 bệnh nhân nhận ức chế miễn dịch tac/MMF. Nhóm bela/siro cho thấy kết cục vượt trội, với 8/9 (89%) đạt tiêu chí gộp chính so với 12/24 (52%) ở nhóm tac/MMF, gợi ý sự ghép và chức năng đảo tụy sớm được cải thiện.

Cả hai nhóm đều ghi nhận giảm đáng kể HbA1c, điểm hạ đường huyết và nhu cầu insulin, nhưng chỉ nhóm bela/siro duy trì chức năng thận ổn định trong suốt 12 tháng. Điều này ủng hộ giả thuyết rằng tránh dùng CNI có thể làm giảm tác dụng độc trên thận liên quan đến ức chế miễn dịch chuẩn.

Phân tích kiểu hình miễn dịch cho thấy sự ức chế bền vững các quần thể bạch cầu đơn nhân, tế bào diệt tự nhiên, tế bào T và tế bào B chủ yếu ở cả hai nhóm, phù hợp với hiệu quả ức chế miễn dịch. Đáng chú ý, nhóm bela/siro có tỷ lệ tế bào T điều hòa CD4+FOXP3+ tăng có ý nghĩa, các tế bào này đóng vai trò then chốt trong việc cảm ứng dung nạp mảnh ghép và có thể góp phần vào kết cục tốt hơn.

Không ghi nhận lo ngại an toàn đáng kể hoặc nhiễm trùng cơ hội nào với phác đồ bela/siro trong thời gian theo dõi, nhấn mạnh tính dung nạp của phác đồ này.

Bình luận của chuyên gia

Các kết quả từ thử nghiệm này cho thấy ức chế miễn dịch dựa trên belatacept phối hợp với sirolimus là một lựa chọn thay thế có hiệu quả và an toàn hơn so với các phác đồ tacrolimus truyền thống trong ghép đảo tụy cho T1DM. Việc bảo tồn chức năng thận là có ý nghĩa lâm sàng, vì suy giảm chức năng thận là một hạn chế lớn trong chăm sóc ghép tạng dài hạn.

Sự gia tăng quần thể tế bào T điều hòa càng củng cố tính hợp lý sinh học của cách tiếp cận này trong việc thúc đẩy dung nạp miễn dịch. Tuy nhiên, thiết kế không ngẫu nhiên và cỡ mẫu tương đối nhỏ của nghiên cứu đòi hỏi phải diễn giải thận trọng. Cần có các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với quần thể lớn hơn và thời gian theo dõi dài hơn để xác nhận những kết quả đầy hứa hẹn này, đồng thời đánh giá toàn diện độ bền của mảnh ghép và sống còn của người bệnh.

Kết luận

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng ủng hộ việc sử dụng belatacept kết hợp sirolimus như một phác đồ ức chế miễn dịch nền trong ghép đảo tụy người, đạt tỷ lệ cao độc lập insulin và tránh hạ đường huyết đồng thời bảo tồn chức năng thận. Các kết quả này gợi ý một sự chuyển đổi mô hình tiềm năng, theo hướng giảm phụ thuộc vào CNI, qua đó có thể cải thiện kết cục ghép dài hạn và chất lượng sống của người bệnh.

Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào tối ưu hóa liều dùng, theo dõi các cơ chế dung nạp miễn dịch, và kéo dài thời gian theo dõi để đánh giá hiệu quả và an toàn dài hạn.

Tài trợ và đăng ký thử nghiệm

Nghiên cứu được đăng ký tại Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR) với mã ACTRN12619000268145. Chi tiết về nguồn tài trợ không được cung cấp trong bản tóm tắt.

Tài liệu tham khảo

1. Rogers NM, Hu M, Jimenez-Vera E, et al. A multi-centre study of belatacept and sirolimus for islet transplantation. Diabetologia. 2026 Aug 17. PMID: 42608595.
2. Shapiro AMJ, Lakey JRT, Ryan EA, et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. New England Journal of Medicine. 2000 Jul 27;343(4):230-8.
3. Larsen CP, Pearson TC, Adams AB, et al. Rational development of LEA29Y (belatacept), a high-affinity variant of CTLA4-Ig with potent immunosuppressive properties. American Journal of Transplantation. 2005 Sep;5(9):443-53.
4. Kandaswamy R, Stock PG, Adams M, et al. Belatacept in renal transplantation: a critical review. Expert Opinion on Biological Therapy. 2014 Feb;14(2):297-307.