Những điểm nổi bật
– Trong thử nghiệm MIRO-CKD, balcinrenone kết hợp với dapagliflozin đã giảm tỷ lệ protein niệu trên creatinin (UACR) một cách phụ thuộc liều so với chỉ dùng dapagliflozin sau 12 tuần (−22,8% cho balcinrenone 15 mg; −32,8% cho balcinrenone 40 mg).
– Điều trị nói chung được dung nạp tốt; các sự cố tăng kali máu do nhà nghiên cứu báo cáo thấp và tương tự giữa các nhóm (5-7%).
– Thử nghiệm là một nghiên cứu toàn cầu, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát hoạt chất giai đoạn 2b (NCT06350123) và hỗ trợ đánh giá thêm liệu pháp kết hợp MRA không steroid và ức chế SGLT2 cho bệnh nhân suy thận mạn có protein niệu.
Nền tảng
Bệnh suy thận mạn (CKD) có protein niệu là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến suy thận cuối kỳ (ESKD) và liên quan đến tai biến và tử vong tim mạch. Hai hướng điều trị độc lập đã chứng minh hiệu quả bảo vệ thận: ức chế SGLT2 (ví dụ, dapagliflozin) giảm protein niệu và các kết cục thận nặng ở người bệnh suy thận mạn có hoặc không có đái tháo đường, và các đối kháng thụ thể corticosteroid khoáng không steroid (MRA) như finerenone giảm protein niệu và các sự cố thận và tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 và suy thận mạn. Kết hợp các cơ chế bảo vệ thận bổ sung—ức chế SGLT2 để giảm áp lực trong cầu thận và liệu pháp MRA không steroid để giảm viêm và xơ hóa do thụ thể corticosteroid khoáng—có thể mang lại lợi ích cộng gộp, nhưng các mối lo ngại về độ an toàn (đặc biệt là tăng kali máu) cần được đánh giá cẩn thận trong các thử nghiệm ngẫu nhiên.
Thiết kế nghiên cứu
MIRO-CKD là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát hoạt chất, tìm liều giai đoạn 2b được thực hiện tại 106 địa điểm ở 15 quốc gia. Người lớn đủ điều kiện có tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) từ 25 đến <60 mL/phút/1,73 m2, tỷ lệ protein niệu trên creatinin (UACR) từ >100 đến ≤5000 mg/g, và kali huyết thanh từ 3,5–5,0 mmol/L ở thời điểm cơ bản. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa 1:1:1 để nhận balcinrenone 15 mg một lần mỗi ngày cộng với dapagliflozin 10 mg, balcinrenone 40 mg một lần mỗi ngày cộng với dapagliflozin 10 mg, hoặc dapagliflozin 10 mg cộng với giả dược phù hợp (mù đôi), như liệu pháp bổ sung cho ức chế hệ thống renin–angiotensin (RAS) khi dung nạp được. Thời gian điều trị kéo dài 12 tuần sau đó là 8 tuần rửa sạch.
Điểm kết thúc hiệu quả chính là sự thay đổi tương đối của UACR từ thời điểm cơ bản đến tuần 12 trong quần thể điều trị theo ý định của những người tham gia nhận ít nhất một liều thuốc thử nghiệm. Các giá trị UACR thiếu không được bổ sung (giả định mất ngẫu nhiên). Các kết quả thứ yếu chính bao gồm đánh giá độ an toàn và khả năng dung nạp, với sự chú ý đặc biệt đến tăng kali máu, hạ huyết áp và các sự cố bất lợi thận. Thử nghiệm đã được đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT06350123) và được tài trợ bởi AstraZeneca.
Các phát hiện chính
Dân số: Từ tháng 5 đến tháng 12 năm 2024, 324 người tham gia được ngẫu nhiên hóa: 108 người vào nhóm balcinrenone 15 mg + dapagliflozin 10 mg, 110 người vào nhóm balcinrenone 40 mg + dapagliflozin 10 mg, và 106 người vào nhóm dapagliflozin 10 mg + giả dược. Độ tuổi trung bình là 64,6 tuổi (độ lệch chuẩn 12,4), eGFR trung bình là 42,2 mL/phút/1,73 m2 (độ lệch chuẩn 10,5), và UACR cơ bản trung vị là 365 mg/g (IQR 157–825). 56% đã sử dụng ức chế SGLT2 trước khi ngẫu nhiên hóa. Đội ngũ bao gồm 32% người châu Á, 7% người da đen/Afro Mỹ, và 56% người da trắng; 34% là nữ.
Hiệu quả chính: Cả hai liều balcinrenone đều tạo ra sự giảm protein niệu có ý nghĩa thống kê và lâm sàng so với chỉ dùng dapagliflozin. Tại tuần 12, sự khác biệt phần trăm UACR so với dapagliflozin cộng với giả dược là:
– −22,8% (KTC 90% −33,3 đến −10,7; p = 0,0038) cho balcinrenone 15 mg cộng với dapagliflozin 10 mg
– −32,8% (KTC 90% −42,0 đến −22,1; p < 0,0001) cho balcinrenone 40 mg cộng với dapagliflozin 10 mg.
Những kết quả này cho thấy hiệu ứng chống protein niệu tăng dần phụ thuộc liều khi thêm balcinrenone vào dapagliflozin. Sự giảm này được quan sát trong suốt 12 tuần điều trị và một phần đảo ngược trong giai đoạn rửa sạch, phù hợp với hiệu ứng điều trị thay vì thay đổi cấu trúc vĩnh viễn trong khoảng thời gian ngắn của nghiên cứu.
Độ an toàn: Các sự cố tăng kali máu do nhà nghiên cứu báo cáo ít và tương đối cân bằng giữa các nhóm: 6% (7/108) cho balcinrenone 15 mg + dapagliflozin, 7% (8/110) cho balcinrenone 40 mg + dapagliflozin, và 5% (5/106) cho dapagliflozin + giả dược. Các sự cố hạ huyết áp và các sự cố bất lợi thận ít và phân bố tương tự giữa các nhánh; không có sự cố nào được báo cáo là nghiêm trọng. Hai ca tử vong xảy ra trong suốt thời gian nghiên cứu nhưng cả hai đều >28 ngày sau liều thuốc thử nghiệm cuối cùng; không có ca tử vong nào được coi là liên quan đến thuốc thử nghiệm trong quá trình điều trị. Tổng thể, sự kết hợp này có vẻ được dung nạp tốt trong vòng 12 tuần.
So sánh với bằng chứng trước đây: Mức độ giảm protein niệu khi kết hợp balcinrenone và dapagliflozin trong MIRO-CKD tương đương hoặc lớn hơn mức độ giảm được quan sát khi sử dụng MRA không steroid đơn thuần và xây dựng trên lợi ích thận của ức chế SGLT2 được quan sát trong các thử nghiệm kết cục lớn. Ví dụ, ức chế SGLT2 đơn thuần đã giảm tiến triển bệnh thận trong DAPA-CKD, và các MRA không steroid như finerenone đã giảm protein niệu và cải thiện kết cục thận ở dân số đái tháo đường-suy thận mạn. MIRO-CKD cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên hỗ trợ hiệu ứng chống protein niệu cộng gộp từ việc kết hợp hai loại thuốc này.
Bình luận và diễn giải chuyên gia
Khả năng sinh học: Sự giảm cộng gộp UACR khi kết hợp MRA không steroid với ức chế SGLT2 là hợp lý về mặt sinh học. Ức chế SGLT2 làm giảm áp lực trong cầu thận thông qua natriuresis và phản hồi ống thận-cầu thận, trong khi MRA đối kháng viêm, xơ hóa và giữ natri do thụ thể corticosteroid khoáng. Cùng nhau, các cơ chế này có thể hoạt động đồng bộ để giảm rò rỉ protein cầu thận và tín hiệu tiến triển tiếp theo.
Ý nghĩa lâm sàng: Protein niệu là một chỉ số thay thế được xác nhận cho tiến triển suy thận mạn và nguy cơ tim mạch. Một sự giảm 20-30% tương đối UACR trong 12 tuần có thể có ý nghĩa nếu duy trì, và có thể chuyển thành giảm tốc độ mất eGFR và ít sự cố thận hơn theo thời gian. Tuy nhiên, MIRO-CKD không được thiết kế hoặc đủ sức mạnh để đánh giá các kết cục lâm sàng (ESKD, gấp đôi creatinin huyết thanh, hoặc các sự cố tim mạch lớn), vì vậy các thử nghiệm kết cục giai đoạn 3 sẽ cần thiết để xác nhận liệu sự giảm protein niệu được quan sát có chuyển thành giảm các kết cục nặng hay không.
Xem xét độ an toàn: Tăng kali máu là mối lo ngại về độ an toàn chính cho MRA. Trong MIRO-CKD, tỷ lệ tăng kali máu thấp và tương tự giữa các nhóm, cho thấy việc kết hợp balcinrenone với dapagliflozin không làm tăng đáng kể nguy cơ tăng kali máu ngắn hạn so với chỉ dùng dapagliflozin trong một dân số được chọn có kali cơ bản ≤5,0 mmol/L và theo dõi nền tảng. Tuy nhiên, thời gian theo dõi ngắn, kích thước mẫu của thử nghiệm, và tiêu chí lựa chọn (loại trừ bệnh nhân có kali cơ bản >5,0 mmol/L) hạn chế kết luận về độ an toàn ở các dân số có nguy cơ cao hơn. Các thử nghiệm dài hạn với tuyển chọn rộng rãi hơn là cần thiết để mô tả đầy đủ nguy cơ tăng kali máu và xác định các quy trình giám sát và chiến lược giảm thiểu (hướng dẫn chế độ ăn, chất kết dính kali, điều chỉnh liều).
Hạn chế và khả năng tổng quát: Các hạn chế chính bao gồm thời gian điều trị chính ngắn (12 tuần), dựa vào protein niệu làm chỉ số thay thế, và sự không đồng đều hoàn toàn của liệu pháp nền (56% đã sử dụng ức chế SGLT2 trước khi ngẫu nhiên hóa). Thử nghiệm đã loại trừ những người có kali cơ bản >5,0 mmol/L và có thể đại diện không đầy đủ cho bệnh nhân yếu và những người có suy thận mạn tiến triển (eGFR <25 mL/phút/1,73 m2). Sự pha trộn dân tộc đa dạng nhưng phân tích phân nhóm cho các tác dụng khác biệt theo chủng tộc/dân tộc, tình trạng đái tháo đường, hạng mục protein niệu cơ bản, hoặc việc sử dụng SGLT2 cơ bản sẽ quan trọng để diễn giải khả năng áp dụng. Cuối cùng, các giá trị UACR thiếu không được bổ sung, điều này là chấp nhận được nếu sự thiếu hụt là ngẫu nhiên nhưng có thể gây sai lệch kết quả nếu không.
Tác động đối với thực hành lâm sàng và nghiên cứu: MIRO-CKD cung cấp bằng chứng hứa hẹn giai đoạn 2 cho thấy việc kết hợp MRA không steroid với ức chế SGLT2 tăng cường giảm protein niệu mà không có các tác động tiêu cực rõ ràng về độ an toàn ngắn hạn trong một dân số được chọn. Trên phương diện lâm sàng, điều này hỗ trợ phát triển thêm và thử nghiệm giai đoạn 3 của balcinrenone cộng với ức chế SGLT2 để xác định tác động lên xu hướng eGFR, suy thận, và các sự cố tim mạch. Các thử nghiệm nên bao gồm thời gian theo dõi dài hơn, các đường dẫn quản lý kali được xác định trước, và đánh giá ở các dân số có nguy cơ tăng kali máu cao.
Kết luận
MIRO-CKD chứng minh rằng việc thêm balcinrenone vào dapagliflozin giảm protein niệu ở người bệnh suy thận mạn một cách phụ thuộc liều trong 12 tuần, với độ an toàn ngắn hạn chấp nhận được và tỷ lệ sự cố tăng kali máu thấp. Những phát hiện này là giả thuyết và chứng minh cần các thử nghiệm kết cục lớn hơn, dài hơn để xác định liệu sự kết hợp có giảm các sự cố thận và tim mạch và để mô tả đầy đủ độ an toàn trên một dân số suy thận mạn rộng hơn.
Các điểm thực tế cho các bác sĩ lâm sàng
- Liệu pháp kết hợp MRA không steroid cộng với ức chế SGLT2 đã tạo ra sự giảm protein niệu có ý nghĩa lâm sàng so với ức chế SGLT2 đơn thuần trong MIRO-CKD.
- Tỷ lệ tăng kali máu ngắn hạn thấp, nhưng việc sử dụng thận trọng và theo dõi kali huyết thanh là cần thiết nếu sự kết hợp được sử dụng ngoài các thử nghiệm.
- Cho đến khi có dữ liệu kết cục giai đoạn 3, các bác sĩ nên coi những kết quả này là chứng minh khái niệm chứ không phải là một yêu cầu để kết hợp các liệu pháp ngoài các môi trường kiểm soát hoặc theo hướng dẫn.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
MIRO-CKD được tài trợ bởi AstraZeneca. ClinicalTrials.gov identifier: NCT06350123.
Tài liệu tham khảo
1) Heerspink HJL, Cardona JF, Jolly S, Pergola PE, de Sousa-Amorim E, Eriksson AL, Fredholm M, Gasparyan SB, Guzman NJ, Hartleib-Geschwindner J, Jiang Y, Leonsson-Zachrisson M, Mark PB; MIRO-CKD study investigators. Balcinrenone in combination with dapagliflozin compared with dapagliflozin alone in patients with chronic kidney disease and albuminuria: a randomised, active-controlled double-blind, phase 2b clinical trial. Lancet. 2025 Nov 22;406(10518):2449-2460. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02014-8. PMID: 41218621.
2) Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383:1436-1446.
3) Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380:2295-2306. (CREDENCE trial)
4) Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes (FIDELIO-DKD). N Engl J Med. 2021;385:2173-2184. (finerenone trials demonstrating benefits of non-steroidal MRA therapy)
Prompt hình ảnh AI
Một hình ảnh rõ ràng, độ phân giải cao của một nhóm đa dạng người trưởng thành và cao tuổi trong phòng khám thận: một bác sĩ xem xét các kết quả xét nghiệm hiển thị giá trị UACR với bệnh nhân; ở phía trước, các biểu tượng được vẽ theo phong cách đại diện cho các viên thuốc được ghi nhãn “SGLT2” và “MRA”; ánh sáng tự nhiên nhẹ nhàng và môi trường lâm sàng chuyên nghiệp; tâm trạng tập trung và lạc quan.