Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Ung thư đại trực tràng (CRC) nằm trong số những nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh tật và tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Mặc dù đã có những tiến bộ trong điều trị phẫu thuật và toàn thân, việc dự đoán kết quả điều trị vẫn gặp nhiều thách thức do tính đa dạng của khối u và các yếu tố sinh học tiềm ẩn. Bằng chứng mới nổi lên cho thấy hệ vi sinh đường ruột—các cộng đồng vi sinh phức tạp cư trú trong niêm mạc ruột—có vai trò trong sự phát sinh CRC, ảnh hưởng đến sự phát triển, tiến triển và đáp ứng điều trị của khối u. Đặc biệt, vi sinh vật niêm mạc khối u có thể chứa các vi khuẩn gây bệnh—vi sinh vật có thể gây bệnh dưới một số điều kiện nhất định—đóng vai trò trong sự phát sinh ung thư và tiên lượng của bệnh nhân.
Nghiên cứu này giải quyết một nhu cầu cấp thiết chưa được đáp ứng để xác định thành phần và chức năng chuyển hóa của vi sinh vật niêm mạc trong khối u đại trực tràng và kiểm tra ảnh hưởng của chúng đối với kết quả sống còn sau khi cắt bỏ. Hiểu rõ các mạng lưới vi sinh vật này có thể cung cấp các dấu hiệu sinh học tiên lượng mới và các mục tiêu điều trị trong quản lý CRC.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu quan sát theo chiều dọc, đa trung tâm này đã tuyển chọn bệnh nhân được chẩn đoán mắc ung thư đại trực tràng nguyên phát đang trải qua phẫu thuật cắt bỏ triệt để tại Vương quốc Anh (n = 74) và Cộng hòa Séc (n = 61). Nghiên cứu bao gồm việc phân tích meta-taxonomic của vi sinh vật niêm mạc khối u sử dụng kỹ thuật định trình gen 16S rRNA, sắc ký lỏng hiệu suất cao-kỹ thuật phổ chất (UPLC-MS) để phân tích chuyển hóa chi tiết, các xét nghiệm định lượng PCR vi khuẩn mục tiêu và định trình toàn bộ gen khối u. Các phương pháp phân cụm phân cấp đã được điều chỉnh cho các biến lâm sàng và ung thư học để xác định các cụm vi khuẩn và chất chuyển hóa liên quan đến CRC. Các mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox đã được sử dụng để đánh giá mối liên hệ giữa các cụm này và sự sống còn không mắc bệnh trong khoảng thời gian theo dõi trung bình là 50 tháng.
Các phát hiện chính
Mười ba cụm vi sinh vật niêm mạc đã được xác định, trong đó năm cụm cho thấy sự phong phú khác biệt đáng kể giữa khối u và niêm mạc bình thường tương ứng. Cụm đáng chú ý nhất là cụm 7, giàu vi khuẩn gây bệnh Fusobacterium nucleatum và Granulicatella adiacens, có liên quan mạnh mẽ với tổ chức khối u (PFDR=0.0002). Thú vị thay, sự thống trị của cụm này trong khối u độc lập dự đoán sự sống còn không mắc bệnh thuận lợi (điều chỉnh p=0.031), chỉ ra một môi trường vi sinh có thể bảo vệ hoặc ức chế khối u liên quan đến các vi khuẩn này.
Ngược lại, cụm 1, bao gồm các vi khuẩn cộng sinh như Faecalibacterium prausnitzii và Ruminococcus gnavus, cho thấy mối liên hệ tiêu cực với ung thư (PFDR=0.0009) nhưng lại dự đoán độc lập sự sống còn không mắc bệnh kém hơn (điều chỉnh p=0.0009). Kết quả mâu thuẫn này cho thấy các tương tác phức tạp giữa vi sinh vật và khối u, trong đó sự hiện diện của một số vi khuẩn có thể phản ánh sinh học khối u hung hãn hoặc đáp ứng miễn dịch bị thay đổi.
Phân tích chuyển hóa đã tiết lộ hai cụm chuyển hóa chính: Met 1, giàu axit béo chuỗi trung bình, dài và rất dài, ceramides và lysophospholipids, có liên quan nghịch đảo với sự hiện diện của CRC (PFDR=2.61×10-11) và tương quan với thiếu hụt sửa chữa không phù hợp của DNA (p=0.005); Met 2, đặc trưng bởi các loài phosphatidylcholine, nucleosides và axit amin, có liên quan thuận với CRC (PFDR=1.30×10-12) nhưng không có liên kết với kết quả sống còn.
Định trình toàn bộ gen đã xác định các đột biến FBXW7 chỉ xuất hiện trong các khối u được thống trị bởi cụm vi sinh vật 7, làm nổi bật các tương tác gen-vi sinh vật tiềm năng ảnh hưởng đến sinh học khối u và có thể tiên lượng.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này nâng cao hiểu biết về vi sinh vật khối u CRC bằng cách xác định các mạng lưới vi khuẩn gây bệnh cụ thể liên quan đến cả các đột biến gen khối u và kiểu chuyển hóa, cùng nhau dự đoán kết quả lâm sàng sau phẫu thuật. Sự liên quan của các vi khuẩn gây bệnh như Fusobacterium nucleatum với sự sống còn tốt hơn trái ngược với các nghiên cứu trước đây liên kết nó với tiên lượng xấu; điều này có thể phản ánh sự phân biệt không gian của khối u hoặc bối cảnh miễn dịch của chủ thể. Ảnh hưởng tiêu cực về tiên lượng của các vi khuẩn cộng sinh thông thường thách thức quan điểm truyền thống và nhấn mạnh sự phức tạp của tương tác vi sinh-chủ thể-khối u.
Hạn chế bao gồm thiết kế quan sát và kích thước nhóm nghiên cứu tương đối nhỏ, đòi hỏi xác nhận trong các nhóm dân số độc lập và lớn hơn với các nghiên cứu cơ chế để giải mã nguyên nhân. Dù có những lưu ý này, các kết quả có thể cung cấp thông tin cho dự đoán cá nhân hóa và can thiệp hướng vi sinh vật để tối ưu hóa điều trị CRC.
Kết luận
Các mạng lưới vi khuẩn gây bệnh cụ thể trong môi trường vi sinh vật khối u đại trực tràng được liên kết chặt chẽ với các dấu hiệu đột biến gen khối u và các kiểu chuyển hóa, độc lập dự đoán sự sống còn không mắc bệnh sau khi cắt bỏ triệt để. Những hiểu biết này tiết lộ tính hữu ích tiên lượng của vi sinh vật khối u và gợi ý các hướng điều trị tiềm năng nhắm vào cộng đồng vi sinh vật để cải thiện kết quả của bệnh nhân CRC.
Tài liệu tham khảo
- Alexander JL, Posma JM, Scott A, et al. Vi khuẩn gây bệnh trong vi sinh vật khối u: Dự đoán sự sống còn sau khi cắt bỏ ung thư đại trực tràng. Microbiome. 2023;11(1):100. doi:10.1186/s40168-023-01518-w.
- Garrett WS. Ung thư và hệ vi sinh. Science. 2015;348(6230):80-86. doi:10.1126/science.aaa4972.
- Kostic AD, Chun E, Robertson L, et al. Fusobacterium nucleatum thúc đẩy sự hình thành khối u đường ruột và điều chỉnh vi môi trường khối u-điều hòa miễn dịch. Cell Host Microbe. 2013;14(2):207-215. doi:10.1016/j.chom.2013.07.007.