Azetukalner: Một loại thuốc mở kênh kali KV7 mới hứa hẹn trong điều trị rối loạn trầm cảm nặng

Nhấn mạnh

• Azetukalner, một loại thuốc mở kênh kali KV7 mới, đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 ngẫu nhiên cho người lớn mắc rối loạn trầm cảm nặng (MDD) từ trung bình đến nặng.
• Mức liều 20 mg đã cho thấy giảm triệu chứng trầm cảm có ý nghĩa lâm sàng sau 6 tuần và cải thiện đáng kể sớm nhất là sau 1 tuần theo thang điểm MADRS.
• Có cải thiện đáng kể ở các kết quả phụ, bao gồm vô cảm hưởng thụ được đo bằng Thang điểm Thỏa mãn của Snaith-Hamilton (SHAPS) và Thang điểm Đánh giá Trầm cảm của Hamilton (HAM-D17).
• Hồ sơ an toàn tương đương với giả dược, cho thấy azetukalner được dung nạp tốt.

Nền tảng nghiên cứu

Rối loạn trầm cảm nặng (MDD) là một tình trạng tâm thần phổ biến, đặc trưng bởi tâm trạng thấp kéo dài, vô cảm hưởng thụ và suy giảm chức năng. Mặc dù có nhiều liệu pháp chống trầm cảm hiện có, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân vẫn gặp phải phản ứng điều trị không đầy đủ, thời gian hiệu quả chậm hoặc tác dụng phụ không thể chấp nhận được. Điều này nhấn mạnh nhu cầu cấp bách về các phương pháp điều trị mới tác động vào các cơ chế sinh học não khác biệt.

Kênh kali KV7 đóng vai trò trong việc điều chỉnh tính kích thích của tế bào thần kinh và sự giải phóng chất dẫn truyền thần kinh. Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy việc điều chỉnh các kênh này có thể ảnh hưởng đến các mạch điều hòa tâm trạng và có tiềm năng chống trầm cảm. Azetukalner là một loại thuốc mở kênh kali KV7 đầu tiên, mạnh mẽ, được giả định sẽ khôi phục cân bằng tế bào thần kinh và cải thiện các triệu chứng trầm cảm.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm X-NOVA là một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 2 ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh nhóm, có giả dược kiểm soát, được thiết kế để đánh giá hiệu quả và an toàn của azetukalner ở người lớn từ 18 đến 65 tuổi mắc MDD từ trung bình đến nặng đang trải qua một đợt trầm cảm. Việc đăng ký diễn ra từ tháng 4 năm 2022 đến tháng 10 năm 2023.

Người tham gia đủ điều kiện được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1:1 để nhận azetukalner đường uống liều 10 mg hoặc 20 mg mỗi ngày một lần cùng với thức ăn, hoặc giả dược, trong 6 tuần, sau đó là giai đoạn theo dõi 4 tuần. Các thuốc chống trầm cảm đồng thời bị cấm để cách ly hiệu quả của azetukalner.

Điểm cuối hiệu quả chính là sự thay đổi điểm trên Thang điểm Đánh giá Trầm cảm Montgomery-Åsberg (MADRS) sau 6 tuần. Các điểm cuối phụ bao gồm sự thay đổi trên Thang điểm Thỏa mãn của Snaith-Hamilton (SHAPS) đánh giá vô cảm hưởng thụ và Thang điểm Lo âu Beck. Các điểm cuối khám phá bao gồm Thang điểm Đánh giá Trầm cảm của Hamilton, 17 mục (HAM-D17) và sự thay đổi điểm MADRS sau tuần 1. Đánh giá an toàn bao gồm theo dõi các sự cố bất lợi do điều trị (TEAEs).

Kết quả chính

Tổng cộng 168 người tham gia được ngẫu nhiên hóa (56 người mỗi nhóm), với độ tuổi trung bình là 47.2 tuổi; 66.5% là nữ giới. Dân số điều trị theo ý định đã được sửa đổi bao gồm 164 người tham gia.

Sau 6 tuần, mức giảm trung bình điểm MADRS là -13.90 điểm với giả dược, -15.61 điểm với azetukalner 10 mg và -16.94 điểm với azetukalner 20 mg. Liều 20 mg đạt mức giảm thêm có ý nghĩa lâm sàng nhưng không có ý nghĩa thống kê so với giả dược (-3.04 điểm; KTC 95%, -7.04 đến 0.96; P = 0.14). Đáng chú ý, sau tuần 1, liều 20 mg cho thấy cải thiện đáng kể so với giả dược (-2.66 điểm; KTC 95%, -5.30 đến -0.03; P = 0.047), chỉ ra thời gian khởi phát tác dụng sớm hơn.

Đối với thang điểm HAM-D17 khám phá, liều 20 mg cho thấy sự giảm đáng kể sau 6 tuần so với giả dược (-13.3 điểm so với -10.2 điểm; P = 0.04), hỗ trợ hoạt động chống trầm cảm mạnh mẽ.

Về vô cảm hưởng thụ, điểm SHAPS giảm đáng kể hơn với azetukalner 20 mg (-7.77 điểm) so với giả dược (-5.30 điểm; P = 0.046), làm nổi bật lợi ích tiềm năng đối với quá trình xử lý thưởng, một lĩnh vực thường kháng lại các liệu pháp thông thường.

Các triệu chứng lo âu được đo bằng Thang điểm Lo âu Beck cải thiện ở tất cả các nhóm; tuy nhiên, không có dữ liệu nào chỉ ra sự khác biệt đáng kể giữa azetukalner và giả dược.

Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp tương tự nhau giữa các nhóm điều trị, với tỷ lệ ngừng điều trị do TEAEs tương đương, cho thấy an toàn thuận lợi của azetukalner.

Bình luận chuyên gia

Thử nghiệm khái niệm này giới thiệu azetukalner như một chất hoạt động thông qua việc mở kênh kali KV7 — một mục tiêu dược lý thần kinh mới trong trầm cảm. Sự tách biệt sớm từ giả dược trên MADRS sau tuần 1 đặc biệt đáng khuyến khích vì thời gian khởi phát nhanh vẫn là một nhu cầu chưa đáp ứng quan trọng trong liệu pháp chống trầm cảm. Sự cải thiện về vô cảm hưởng thụ chỉ ra tác động lên hệ thống thưởng, có thể mang lại lợi thế so với các chất chống trầm cảm đơn amine truyền thống.

Giới hạn bao gồm kích thước mẫu khiêm tốn và thiếu ý nghĩa thống kê ở điểm cuối chính, có thể do sự biến đổi của mẫu hoặc sức mạnh không đủ. Thời gian 6 tuần ngắn hạn hạn chế kết luận về hiệu quả và khả năng dung nạp dài hạn. Ngoài ra, việc loại trừ các thuốc chống trầm cảm đồng thời hạn chế so sánh trực tiếp với chăm sóc tiêu chuẩn nhưng tăng cường sự quy định cơ chế.

Nghiên cứu trong tương lai nên tái tạo các kết quả này trong các dân số lớn hơn, khám phá tác động lên các lĩnh vực triệu chứng khác và các kết quả chức năng, và đánh giá liệu pháp duy trì. Nghiên cứu dấu ấn sinh học có thể làm sáng tỏ các con đường tiềm ẩn và xác định người đáp ứng.

Kết luận

Ở người lớn mắc MDD từ trung bình đến nặng, azetukalner đã thể hiện hiệu quả chống trầm cảm sơ bộ, với thời gian khởi phát nhanh và cải thiện đáng kể về vô cảm hưởng thụ, cùng với hồ sơ an toàn thuận lợi. Những kết quả này hỗ trợ việc phát triển lâm sàng tiếp theo của azetukalner và làm nổi bật việc điều chỉnh kênh kali KV7 như một chiến lược điều trị mới trong trầm cảm.

Tài trợ và Đăng ký Thử nghiệm Lâm sàng

Thử nghiệm X-NOVA được tài trợ bởi công ty dược phẩm phát triển và các bên liên quan. Đăng ký thử nghiệm lâm sàng: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05376150.

Tài liệu tham khảo

1. Butterfield NN, Luzon Rosenblut C, Fava M, Correll CU, Rothschild AJ, Murrough JW, et al. Azetukalner, a Novel KV7 Potassium Channel Opener, in Adults With Major Depressive Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025 May 1;8(5):e2514278. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.14278.

2. Fava M. Diagnosis and definition of treatment-resistant depression. Biol Psychiatry. 2003 Nov 1;53(8):649-59.

3. Millan MJ, Agid Y, Brüne M, et al. Cognitive dysfunction in psychiatric disorders: characteristics, causes and the quest for improved therapy. Nat Rev Drug Discov. 2012 Feb 1;11(2):141-68.

4. Peters AA, Huettl P, Mildenberger W, et al. KV7 channel openers: promising novel antidepressants? Arch Pharm (Weinheim). 2023;356(1):e2200247.