Atogepant cho thấy khả năng dung nạp và hiệu quả tốt hơn Topiramate trong dự phòng đau nửa đầu: Kết quả thử nghiệm TEMPLE

Những điểm chính

• Atogepant 60 mg một lần mỗi ngày có liên quan đến nguy cơ ngừng điều trị do tác dụng phụ thấp hơn 60% so với topiramate (12% so với 30%; RR 0.4, KTC 95% 0.3–0.6; p<0.0001).

• Nhiều bệnh nhân dùng atogepant đạt được mức giảm ít nhất 50% số ngày đau nửa đầu hàng tháng (64% so với 39%; RR 1.6, KTC 95% 1.4–2.0; p<0.0001).

• Mức giảm trung bình số ngày đau nửa đầu hàng tháng so với ban đầu lớn hơn với atogepant (−6.3 ngày) so với topiramate (−4.5 ngày); khác biệt điều trị −1.8 ngày (KTC 95% −2.5 đến −1.0; p<0.0001).

• Tác dụng phụ liên quan đến điều trị xảy ra ít thường xuyên hơn với atogepant (56% so với 78%).

• Không có trường hợp tử vong nào được báo cáo; tác dụng phụ nghiêm trọng xảy ra ở 6 bệnh nhân dùng atogepant và 3 bệnh nhân dùng topiramate, với một phản ứng phản vệ được cho là liên quan đến thuốc.

Tổng quan nghiên cứu

• Thiết kế: Thử nghiệm giai đoạn 3b, ngẫu nhiên, giả dược kép, có đối chứng hoạt tính

• Đối tượng: 540 người trưởng thành (89% nữ, 96% da trắng) bị đau nửa đầu và ≥4 ngày đau nửa đầu hàng tháng

• Can thiệp: Atogepant 60 mg một lần mỗi ngày so với topiramate (50–100 mg/ngày, liều dung nạp cao nhất)

• Chỉ tiêu chính: Ngừng điều trị do tác dụng phụ phát sinh trong quá trình điều trị trong 24 tuần (dân số an toàn)

• Chỉ tiêu hiệu quả thứ cấp chính: Giảm ≥50% số ngày đau nửa đầu hàng tháng và thay đổi so với ban đầu về số ngày đau nửa đầu hàng tháng trong tháng 4–6 (dân số ITT đã sửa đổi)

• Bối cảnh: 12 quốc gia (Áo, Bỉ, Canada, Séc, Pháp, Đức, Hungary, Israel, Ý, Ba Lan, Bồ Đào Nha, Vương quốc Anh)

• Đăng ký: NCT05748483; EudraCT 2022-501172-25-00

• Tài trợ: AbbVie

Bối cảnh: Tại sao so sánh Atogepant và Topiramate?

Đau nửa đầu là một rối loạn thần kinh phổ biến làm suy giảm đáng kể chất lượng cuộc sống. Đối với những bệnh nhân cần điều trị dự phòng, các bác sĩ lâm sàng thường dựa vào các thuốc uống như topiramate, một tác nhân phổ rộng ban đầu được phát triển để điều trị động kinh. Mặc dù topiramate có hiệu quả, việc sử dụng nó thường bị hạn chế do các vấn đề về dung nạp bao gồm suy giảm nhận thức, dị cảm và mệt mỏi, dẫn đến tỷ lệ ngừng điều trị cao. Các thuốc đối kháng thụ thể peptide liên quan đến gen calcitonin (CGRP) đường uống, như atogepant, được phát triển để cung cấp dự phòng đau nửa đầu nhắm mục tiêu với hồ sơ tác dụng phụ thuận lợi hơn. Tuy nhiên, cho đến thử nghiệm TEMPLE, chưa có so sánh trực tiếp đối đầu nào được thực hiện giữa hai nhóm thuốc uống riêng biệt này. Nghiên cứu này nhằm cung cấp bằng chứng vững chắc để hướng dẫn lựa chọn điều trị.

Thiết kế và tiến hành thử nghiệm

Thử nghiệm TEMPLE là một nghiên cứu giai đoạn 3b, ngẫu nhiên, giả dược kép, có đối chứng hoạt tính được thực hiện tại 12 quốc gia. Những người tham gia là người trưởng thành có tiền sử đau nửa đầu và ít nhất 4 ngày đau nửa đầu mỗi tháng tính trung bình trong 3 tháng trước khi sàng lọc và trong giai đoạn sàng lọc và giai đoạn nền kết hợp. Tổng cộng 545 người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận atogepant 60 mg một lần mỗi ngày hoặc liều topiramate dung nạp cao nhất (50, 75 hoặc 100 mg/ngày). Giai đoạn mù kéo dài 24 tuần, tiếp theo là giai đoạn mở rộng nhãn mở 52 tuần (vẫn đang tiến hành). Chỉ tiêu chính là ngừng điều trị do tác dụng phụ phát sinh trong quá trình điều trị (TEAE) trong dân số an toàn, được định nghĩa là tất cả những người tham gia đã nhận ít nhất một liều điều trị nghiên cứu trong giai đoạn mù. Hiệu quả được đánh giá trong dân số có ý định điều trị đã sửa đổi bao gồm tất cả những người tham gia được phân ngẫu nhiên có dữ liệu nền từ nhật ký điện tử đánh giá được và ít nhất một giai đoạn 4 tuần sau nền có thể đánh giá trong vòng 24 tuần. Hai chỉ tiêu hiệu quả thứ cấp được chỉ định trước là tỷ lệ người tham gia đạt được mức giảm ít nhất 50% so với ban đầu về số ngày đau nửa đầu trung bình hàng tháng và sự thay đổi so với ban đầu về số ngày đau nửa đầu trung bình hàng tháng, cả hai đều được đánh giá trong tháng 4 đến tháng 6.

Chỉ tiêu chính: Ngừng điều trị do tác dụng phụ

Trong dân số an toàn (273 atogepant, 267 topiramate), số người tham gia ngừng điều trị vì TEAE thấp hơn đáng kể ở nhóm atogepant: 33 trên 273 (12%) so với 79 trên 267 (30%) ở nhóm topiramate. Nguy cơ tương đối là 0.4 (KTC 95% 0.3–0.6; p<0.0001), tương ứng với nguy cơ ngừng điều trị liên quan đến tác dụng phụ thấp hơn khoảng 60% với atogepant. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê cao và có ý nghĩa lâm sàng, cho thấy atogepant có khả năng dung nạp tốt hơn đáng kể trong thời gian điều trị 6 tháng.

Kết quả hiệu quả thứ cấp

Atogepant cũng cho thấy hiệu quả vượt trội. Giảm ≥50% số ngày đau nửa đầu trung bình hàng tháng đạt được ở 173 trên 270 (64%) người tham gia trong nhóm atogepant so với 101 trên 257 (39%) trong nhóm topiramate (RR 1.6, KTC 95% 1.4–2.0; p<0.0001). Mức giảm so với ban đầu về số ngày đau nửa đầu trung bình hàng tháng cũng lớn hơn với atogepant: thay đổi trung bình bình phương tối thiểu −6.3 ngày (SE 0.3) so với −4.5 ngày (SE 0.3) đối với topiramate, tạo ra khác biệt điều trị −1.8 ngày (KTC 95% −2.5 đến −1.0; p<0.0001). Những kết quả này chỉ ra rằng không chỉ atogepant dung nạp tốt hơn mà còn mang lại mức giảm tần suất đau nửa đầu lớn hơn.

An toàn và khả năng dung nạp

Tác dụng phụ liên quan đến điều trị xảy ra ở 153 trên 273 (56%) người dùng atogepant và 208 trên 267 (78%) người dùng topiramate. TEAE nghiêm trọng được báo cáo ở sáu người tham gia trong nhóm atogepant và ba người trong nhóm topiramate; chỉ một sự kiện nghiêm trọng (phản ứng phản vệ trong nhóm atogepant) được coi là liên quan đến thuốc nghiên cứu. Không có trường hợp tử vong nào xảy ra trong giai đoạn mù. Tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến điều trị thấp hơn tổng thể với atogepant càng củng cố lợi thế dung nạp được thấy trong chỉ tiêu chính.

Các hạn chế cần xem xét

Cần lưu ý một số hạn chế. Dân số thử nghiệm chủ yếu là người da trắng (96%) và nữ (89%), điều này có thể hạn chế khả năng khái quát hóa cho các quần thể đa dạng hơn. Nghiên cứu được tài trợ bởi AbbVie, nhà sản xuất atogepant, và giai đoạn mở rộng nhãn mở đang diễn ra, sẽ cung cấp dữ liệu dài hạn hơn trong tương lai. Ngoài ra, phân tích hiệu quả sử dụng dân số ITT đã sửa đổi yêu cầu ít nhất một giai đoạn sau nền có thể đánh giá, có thể đưa ra một số sai lệch do hao hụt. Liều khởi đầu topiramate 50 mg/ngày với tăng liều dần dần phản ánh thực hành lâm sàng tiêu chuẩn, nhưng liều dung nạp cao nhất có thể đã hạn chế việc tiếp xúc của một số bệnh nhân với liều 100 mg/ngày đầy đủ. Như với bất kỳ thử nghiệm đối đầu nào, việc lựa chọn liều và phác đồ so sánh có thể ảnh hưởng đến sự khác biệt quan sát được.

Ý nghĩa đối với thực hành lâm sàng

Những kết quả này cung cấp bằng chứng so sánh trực tiếp rằng atogepant 60 mg một lần mỗi ngày dung nạp tốt hơn và hiệu quả hơn topiramate trong dự phòng đau nửa đầu trong 24 tuần. Đối với các bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân, quyết định giữa thuốc dự phòng uống truyền thống và thuốc đối kháng CGRP mới hơn hiện có thể được hỗ trợ bằng dữ liệu cho thấy lợi thế rõ ràng về cả khả năng dung nạp và giảm đau nửa đầu. Tỷ lệ ngừng điều trị thấp hơn với atogepant cho thấy nhiều bệnh nhân có khả năng tiếp tục điều trị và nhận được lợi ích bền vững. Tuy nhiên, chi phí, bảo hiểm chi trả và sở thích cá nhân của bệnh nhân vẫn là những cân nhắc quan trọng không được giải quyết bởi thử nghiệm này. Các phát hiện của TEMPLE có thể chuyển hướng cân nhắc điều trị dự phòng đầu tay sang các thuốc đối kháng CGRP đường uống cho các ứng cử viên phù hợp.

Tài trợ và đăng ký

Nghiên cứu được tài trợ bởi AbbVie. Nghiên cứu được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã NCT05748483 và trong Cơ sở dữ liệu thử nghiệm lâm sàng EU với mã 2022-501172-25-00.

Tài liệu tham khảo

1. Reuter U, Dycke AV, Versijpt J, et al. Tolerability, safety, and efficacy of atogepant versus topiramate in adults with migraine (TEMPLE): a randomised, head-to-head, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2025. Epub ahead of print. PMID: 42492556. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42492556/