Kết hợp Atezolizumab và BCG không cải thiện sự sống còn không có sự kiện ở NMIBC nguy cơ cao: Kết quả từ thử nghiệm giai đoạn III ALBAN

Giới thiệu: Thách thức dai dẳng của NMIBC nguy cơ cao

Bệnh ung thư bàng quang không xâm lấn cơ (NMIBC) chiếm khoảng 75% tổng số trường hợp mới được chẩn đoán. Trong nhóm này, bệnh nhân mắc bệnh nguy cơ cao—được đặc trưng bởi tổn thương T1, khối u cấp độ cao hoặc sự hiện diện của ung thư tại chỗ (CIS)—gặp phải gánh nặng lâm sàng đáng kể do tỷ lệ tái phát cao và khả năng tiến triển thành bệnh xâm lấn cơ. Trong nhiều thập kỷ, tiêu chuẩn vàng cho quản lý sau phẫu thuật cắt bỏ khối u bàng quang qua niệu đạo (TURBT) là liệu pháp miễn dịch nội bàng quang bằng Bacillus Calmette-Guérin (BCG). Mặc dù BCG hiệu quả, nhưng nó chưa phải là chữa khỏi hoàn toàn cho tất cả; khoảng 30% đến 40% bệnh nhân gặp phải thất bại điều trị trong vài năm đầu tiên. Những thất bại này đòi hỏi các can thiệp tích cực hơn, bao gồm cắt bỏ bàng quang triệt để, gây ra mức độ tổn thương đáng kể.

Lý thuyết sinh học về việc kết hợp BCG với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs) rất thuyết phục. BCG gây ra phản ứng viêm cục bộ và chuyển đổi môi trường vi mô khối u hướng về kiểu miễn dịch Th1. Tuy nhiên, trạng thái viêm này cũng tăng biểu hiện programmed death-ligand 1 (PD-L1) trên cả tế bào khối u và tế bào miễn dịch, có thể hoạt động như một cơ chế kháng cự thích nghi làm giảm hiệu quả chống khối u. Bằng cách đưa vào atezolizumab—một kháng thể đơn dòng nhắm vào PD-L1—các nhà nghiên cứu giả định rằng sự kết hợp có thể vượt qua sự kháng cự này và tăng cường hiệu quả bền vững của BCG theo cách cộng hưởng.

Thiết kế và phương pháp của thử nghiệm ALBAN

Thử nghiệm ALBAN (GETUG-AFU 37) là một nghiên cứu quốc tế, ngẫu nhiên, mở nhãn giai đoạn III được thiết kế để đánh giá liệu việc bổ sung atezolizumab toàn thân vào BCG nội bàng quang chuẩn có cải thiện kết quả ở bệnh nhân NMIBC nguy cơ cao chưa được điều trị bằng BCG. Thử nghiệm đã tuyển chọn 517 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa 1:1 vào hai nhóm điều trị:

• Nhóm A (Đối chứng): Liệu pháp BCG nội bàng quang chuẩn bao gồm giai đoạn khởi đầu (6 lần truyền hàng tuần) tiếp theo là chương trình duy trì trong 1 năm (3 lần truyền hàng tuần vào tháng 3, 6 và 12).
• Nhóm B (Thí nghiệm): Chương trình BCG tương tự kết hợp với atezolizumab tiêm tĩnh mạch (1200 mg mỗi 3 tuần) trong tổng cộng 17 chu kỳ, kéo dài khoảng một năm.

Điểm cuối chính là sự sống còn không có sự kiện (EFS) được đánh giá bởi nhà nghiên cứu, được định nghĩa là thời gian từ khi ngẫu nhiên hóa đến lần xuất hiện đầu tiên của tái phát cấp độ cao, tiến triển thành bệnh xâm lấn cơ hoặc di căn, hoặc tử vong vì bất kỳ nguyên nhân nào. Điểm cuối phụ bao gồm sự sống còn không có tái phát cấp độ cao (RFS), sự sống còn tổng thể (OS) và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) cụ thể ở bệnh nhân có CIS.

Kết quả chính: Kết quả trung lập cho liệu pháp kết hợp

Kết quả của thử nghiệm ALBAN, vừa được công bố trên Annals of Oncology, đưa ra cái nhìn nghiêm túc về sự kết hợp cụ thể này. Sau thời gian theo dõi trung bình đủ để bắt kịp các sự kiện tái phát sớm và中期,试验未能达到其主要终点。由研究者评估的无事件生存期（EFS）显示两组之间没有统计学上的显著差异。具体来说，255名患者被分配到A组，262名患者被分配到B组，结果显示危险比（HR）为0.98（95% CI 0.71-1.36；P = 0.9106）。整个研究期间，两组的EFS的Kaplan-Meier曲线几乎重合。

亚组分析，包括年龄、T分期和是否存在CIS等因素，与主要分析结果一致，未发现atezolizumab-BCG联合治疗在任何特定患者群体中具有益处。次要结果也反映了主要结果；高危复发的RFS或OS均无显著改善。对于有CIS的患者子集，两组之间的完全缓解率也相当，表明添加PD-L1抑制剂并未增强这些高风险病变的初始清除。

安全性和耐受性

虽然联合治疗的安全性总体上与各单一药物已知的毒性一致，但系统性免疫治疗的加入不可避免地增加了不良事件的负担。与对照组相比，联合治疗组的治疗相关不良事件（TRAEs）更为频繁。B组报告的≥3级TRAEs的发生率高于A组。与atezolizumab相关的常见免疫相关不良事件，如疲劳、瘙痒和甲状腺功能障碍，以及由BCG引起的预期局部刺激症状均有报道。这些发现表明，在这个特定的试验背景下，系统性ICI治疗增加的毒性并未带来任何临床获益。

专家评论：解读ALBAN结果

ALBAN试验的中立结果引发了关于目前在一线环境中将PD-1/PD-L1抑制剂与BCG联合使用的策略的关键问题。有趣的是，ALBAN的结果与其他NMIBC领域的报告数据形成对比。例如，其他PD-1抑制剂在不同背景下的试验显示出更令人鼓舞的信号，如BCG无效疾病。这种差异表明，NMIBC中检查点抑制的获益可能不是“类别效应”，而是取决于具体的药物（PD-1 vs. PD-L1）、给药时机或患者群体（BCG初治 vs. BCG无效）。

ALBAN失败的一个潜在原因是BCG方案的持续时间和强度。试验采用了1年的维持方案；一些专家认为，3年的维持方案可能会与免疫治疗产生不同的相互作用。此外，atezolizumab的全身给药可能无法在膀胱微环境中达到最佳浓度或免疫激活，而其他试验正在研究的局部给药方法则不同。

该试验还强调了生物标志物的迫切需求。目前，患者仅根据临床风险因素选择这些疗法。未来的研究必须优先确定哪些患者的肿瘤微环境真正“准备”接受检查点抑制。基线CD8+ T细胞浸润、肿瘤突变负荷（TMB）或特定基因表达特征等因素可能比单独的PD-L1表达更具预测性。

结论及临床意义

ALBAN (GETUG-AFU 37)试验提供了高水平的证据，证明在BCG初治的高危NMIBC患者中，将系统性atezolizumab添加到1年BCG方案中并不能改善无事件生存期。目前，标准治疗仍然是BCG单药治疗。对于临床医生而言，这些结果提醒我们免疫治疗的协同潜力是复杂的，并且并非越多越好。尽管寻找有效的BCG辅助治疗仍在继续，但重点必须转向优化治疗时机、探索不同的检查点靶点以及开发稳健的生物标志物以指导患者选择。ALBAN试验作为一项设计严谨的里程碑式研究，为泌尿肿瘤学界提供了明确的指导，尽管是负面的。

资助和试验注册

ALBAN试验得到了F. Hoffmann-La Roche/Genentech的支持，并由法国泌尿肿瘤组（GETUG）协调。ClinicalTrials.gov标识符：NCT02792192 (GETUG-AFU 37)。

参考文献

1. Roupret M, Bertaut A, Pignot G, et al. ALBAN (GETUG-AFU 37): a phase III, randomized, open-label international trial of intravenous atezolizumab and intravesical Bacillus Calmette-Guérin (BCG) versus BCG alone in BCG-naive high-risk, non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). Ann Oncol. 2026 Jan;37(1):44-52. doi: 10.1016/j.annonc.2025.09.017.

2. Kamat AM, Bellmunt J, Galsky MD, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) consensus statement on immunotherapy for the treatment of bladder cancer. J Immunother Cancer. 2017;5:68.

3. Balar AV, Kamat AM, Kulkarni GS, et al. Pembrolizumab monotherapy for the treatment of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer unresponsive to BCG (KEYNOTE-057): an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021;22(7):919-930.