Tác động của Aspirin liều thấp đối với ung thư đại trực tràng cục bộ có sự thay đổi PI3K: Bằng chứng mới từ một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

Tóm tắt

• Aspirin liều thấp hàng ngày (160 mg) làm giảm đáng kể tỷ lệ tái phát ung thư đại trực tràng trong 3 năm ở bệnh nhân mang đột biến somatic PIK3CA tại các điểm nóng (exon 9 hoặc 20).
• Aspirin cũng cho thấy tác dụng có lợi tương tự đối với tái phát bệnh ở bệnh nhân có đột biến somatic trung bình đến nặng khác trong các gen PI3K pathway như PIK3CA, PIK3R1, hoặc PTEN.
• Sự sống còn không mắc bệnh được cải thiện về mặt số liệu với aspirin, mặc dù không luôn đạt ý nghĩa thống kê tùy thuộc vào nhóm con.
• Hồ sơ an toàn cho thấy tăng nhẹ về sự kiện bất lợi nghiêm trọng khi sử dụng aspirin so với giả dược.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Ung thư đại trực tràng (CRC) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh tật và tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Mặc dù những tiến bộ trong phẫu thuật và điều trị y học đã cải thiện kết quả, việc tái phát bệnh sau điều trị có ý định chữa khỏi ban đầu vẫn là thách thức lâm sàng lớn. Aspirin đã được công nhận lâu nay vì tác dụng phòng ngừa hóa chất chống lại polyp đại trực tràng và ung thư, đặc biệt là ở những quần thể có nguy cơ cao do yếu tố di truyền hoặc môi trường. Hơn nữa, dữ liệu quan sát cho thấy aspirin có thể cải thiện sự sống còn không mắc bệnh và tổng thể ở những bệnh nhân được chẩn đoán mắc CRC, đặc biệt là những người có khối u mang đột biến trong gen phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit alpha (PIK3CA). Gen PIK3CA mã hóa một thành phần quan trọng của đường dẫn PI3K, điều chỉnh sự tăng trưởng, phân chia, và sống sót của tế bào. Đột biến kích hoạt somatic trong đường dẫn này góp phần vào sự phát sinh và tiến triển của ung thư đại trực tràng.

Tuy nhiên, mặc dù có bằng chứng quan sát gợi ý, dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên kiểm soát giả dược đánh giá tác động của aspirin đối với tái phát CRC ở bệnh nhân có sự thay đổi đường dẫn PI3K vẫn còn thiếu. Việc giải quyết khoảng cách này là chìa khóa để tinh chỉnh các khuyến nghị điều trị và có thể triển khai aspirin như một liệu pháp phụ trợ nhắm mục tiêu cho các nhóm phân tử.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu ALASCCA là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, mù đôi, đa trung tâm, tuyển dụng bệnh nhân mắc ung thư đại trực tràng cục bộ ở giai đoạn I-III đối với ung thư trực tràng và giai đoạn II-III đối với ung thư đại tràng. Những người tham gia đủ điều kiện là những người có khối u thể hiện sự thay đổi somatic trong các gen đường dẫn PI3K, cụ thể là PIK3CA, PIK3R1, hoặc PTEN. Bệnh nhân được phân loại thành hai nhóm:

• Nhóm A: Bệnh nhân mang đột biến PIK3CA tại các điểm nóng exon 9 hoặc 20.
• Nhóm B: Bệnh nhân có đột biến somatic trung bình đến nặng khác trong PIK3CA, PIK3R1, hoặc PTEN.

Các đối tượng được tuyển dụng được random 1:1 để nhận 160 mg aspirin hoặc giả dược phù hợp hàng ngày trong ba năm. Điểm cuối chính tập trung vào tái phát ung thư đại trực tràng được đánh giá qua phân tích thời gian đến sự kiện ở bệnh nhân có sự thay đổi nhóm A. Các điểm cuối phụ bao gồm tái phát ở nhóm B, sự sống còn không mắc bệnh (DFS) ở cả hai nhóm, và đánh giá an toàn.

Kết quả chính

Trong số 2980 bệnh nhân có dữ liệu gen đầy đủ, 1103 (37.0%) có sự thay đổi trong các gen đường dẫn PI3K. Trong số đó, 515 bệnh nhân có sự thay đổi nhóm A và 588 có sự thay đổi nhóm B. Tổng cộng, 314 bệnh nhân có đột biến nhóm A và 312 có đột biến nhóm B được random vào nhóm aspirin hoặc giả dược.

• Ở nhóm A (đột biến PIK3CA exon 9 hoặc 20), tỷ lệ tái phát tích lũy trong 3 năm là 7.7% với aspirin so với 14.1% với giả dược. Điều này tương ứng với tỷ lệ nguy cơ (HR) là 0.49 (khoảng tin cậy 95% [CI], 0.24 đến 0.98; P = 0.04), chứng minh giảm nguy cơ tương đối đáng kể gần 50% tái phát với aspirin.
• Ở nhóm B, tỷ lệ tái phát tích lũy trong 3 năm là 7.7% với aspirin và 16.8% với giả dược (HR, 0.42; 95% CI, 0.21 đến 0.83), chỉ ra mức độ lợi ích tương tự.
• Sự sống còn không mắc bệnh trong 3 năm là 88.5% với aspirin so với 81.4% với giả dược (HR, 0.61; 95% CI, 0.34 đến 1.08) ở nhóm A và 89.1% so với 78.7% (HR, 0.51; 95% CI, 0.29 đến 0.88) ở nhóm B.
• Các sự kiện bất lợi nghiêm trọng (cấp độ ≥3) được báo cáo nhiều hơn ở nhóm aspirin (16.8%) so với giả dược (11.6%), yêu cầu chú ý đến độc tính liên quan đến aspirin.

Tổng thể, thử nghiệm cung cấp bằng chứng vững chắc rằng aspirin liều thấp làm giảm đáng kể tỷ lệ tái phát ung thư đại trực tràng ở bệnh nhân có sự thay đổi phân tử cụ thể trong đường dẫn PI3K và đề xuất lợi ích rộng rãi trên nhiều tập hợp đột biến somatic.

Bình luận chuyên gia

Thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát giả dược này bổ sung cho tài liệu quan sát trước đây bằng cách thiết lập một lợi ích rõ ràng của aspirin như một liệu pháp phụ trợ trong các nhóm ung thư đại trực tràng được xác định theo phân tử. Sự tập trung vào các đột biến PIK3CA tại các điểm nóng (exon 9 và 20) cùng với các sự thay đổi gen khác trong đường dẫn PI3K phản ánh một kỷ nguyên của y học chính xác, nơi các can thiệp nhắm mục tiêu có thể được hướng dẫn dựa trên hồ sơ gen khối u.

Về cơ chế, việc ức chế enzym cyclooxygenase và điều hòa các con đường tín hiệu phía sau của aspirin có thể cụ thể làm giảm các tín hiệu gây ung thư được khuếch đại bởi đột biến PI3K. Điều này phù hợp với dữ liệu dịch chuyển cho thấy hiệu ứng đồng thời khi aspirin ức chế sự phân chia khối u do PI3K gây ra.

Tuy nhiên, sự gia tăng các sự kiện bất lợi nghiêm trọng nhắc nhở bác sĩ cân nhắc rủi ro, đặc biệt là chảy máu hoặc biến chứng đường tiêu hóa, trước khi khuyến nghị aspirin. Việc lựa chọn và theo dõi bệnh nhân vẫn là quan trọng. Mặc dù mức độ lợi ích là có ý nghĩa lâm sàng, nhưng cần theo dõi dài hạn hơn để đánh giá tác động bền vững đối với sự sống còn tổng thể.

Hơn nữa, thiết kế của thử nghiệm này đã loại trừ bệnh nhân không có sự thay đổi PI3K, do đó cần thận trọng khi tổng quát hóa kết quả cho quần thể CRC rộng lớn hơn. Các nghiên cứu trong tương lai có thể khám phá vai trò của aspirin kết hợp với hóa trị, miễn dịch trị, hoặc các tác nhân nhắm mục tiêu khác.

Kết luận

Thử nghiệm ALASCCA cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng aspirin liều thấp hàng ngày làm giảm đáng kể tỷ lệ tái phát ung thư đại trực tràng ở bệnh nhân có sự thay đổi đường dẫn PI3K, đặc biệt là đột biến PIK3CA tại các điểm nóng. Điều này đại diện cho một liệu pháp phụ trợ hứa hẹn, hiệu quả về mặt chi phí với chỉ định phân tử được xác định. Việc tích hợp hồ sơ gen khối u để xác định bệnh nhân đủ điều kiện là thiết yếu để triển khai liệu pháp aspirin trong thực hành lâm sàng.

Dù có sự gia tăng các sự kiện bất lợi, hồ sơ lợi ích-rủi ro tổng thể hỗ trợ việc xem xét aspirin cho điều trị phụ trợ cá nhân hóa ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng cục bộ mang sự thay đổi PI3K. Nghiên cứu tiếp theo nên tinh chỉnh việc lựa chọn bệnh nhân, tối ưu hóa liều lượng, và khám phá các chiến lược kết hợp với các liệu pháp hiện có điều trị ung thư đại trực tràng.

Tham khảo

Martling A, Hed Myrberg I, Nilbert M, Grönberg H, Granath F, Eklund M, Öresland T, Iversen LH, Haapamäki C, Janson M, Westberg K, Segelman J, Ersson U, Prytz M, Angenete E, Bergström R, Mayrhofer M, Glimelius B, Lindberg J; Nhóm nghiên cứu ALASCCA. Aspirin liều thấp cho ung thư đại trực tràng cục bộ có sự thay đổi PI3K. N Engl J Med. 2025 Sep 18;393(11):1051-1064. doi: 10.1056/NEJMoa2504650. PMID: 40961426.

Sultan AA, et al. Aspirin và sự sống còn ung thư đại trực tràng: Một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp. Eur J Cancer. 2023;164:149-160.

Liu L, et al. Đột biến PIK3CA và việc sử dụng aspirin sau khi chẩn đoán ung thư đại trực tràng. J Natl Cancer Inst. 2019;111(11):1166-1173.