Quỹ đạo tái phát và ngừng thuốc chống loạn thần trong tâm thần phân liệt: Góc nhìn từ phân tích gộp và bằng chứng hiện đại

Điểm nổi bật

• Tái phát sau khi ngừng paliperidone diễn ra theo hai quỹ đạo triệu chứng khác nhau: khởi phát nhanh và khởi phát muộn; tái phát nhanh có liên quan đến mức độ triệu chứng nền nặng hơn.
• Tái phát nhanh không xảy ra thường xuyên hơn một cách có ý nghĩa ở nhóm ngừng điều trị so với nhóm tiếp tục điều trị, gợi ý rằng tái phát phản ánh bản chất bệnh lý nền hơn là tác dụng cai thuốc do dược lý.
• Các chế phẩm tiêm tác dụng kéo dài (LAI), đặc biệt là paliperidone palmitate, làm chậm tái phát một cách đáng kể so với thuốc chống loạn thần đường uống, ủng hộ điều trị duy trì sớm và liên tục.
• Chiến lược giảm liều thuốc chống loạn thần từ từ, có giám sát không cho thấy lợi ích về chức năng xã hội nhưng làm tăng nguy cơ tái phát; theo dõi cá thể hóa trong quá trình giảm/ngừng thuốc là rất quan trọng.

Bối cảnh

Tâm thần phân liệt là một rối loạn tâm thần mạn tính, nặng, đặc trưng bởi các đợt loạn thần tái diễn với tỷ lệ tái phát cao. Điều trị duy trì bằng thuốc chống loạn thần có hiệu quả trong việc giảm nguy cơ tái phát, nhưng lại đi kèm với các tác dụng bất lợi tích lũy, khiến thực hành lâm sàng cân nhắc giảm liều hoặc ngừng thuốc. Việc ngừng thuốc chống loạn thần, dù làm tăng nguy cơ tái phát, tạo nên một bức tranh lâm sàng không đồng nhất: một số bệnh nhân tái phát nhanh, trong khi số khác tái phát từ từ hơn. Hiểu rõ các quỹ đạo lâm sàng của tái phát và mối liên hệ của chúng với tình trạng điều trị là rất quan trọng để tối ưu hóa chiến lược quản lý, cân bằng giữa hiệu quả và khả năng dung nạp. Bài tổng quan này tổng hợp một phân tích gộp dữ liệu cá thể gần đây từ năm thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược trong cơ sở Yale Open Data Access về quỹ đạo tái phát sau khi ngừng paliperidone, kết hợp với bằng chứng hiện đại về điều trị duy trì, ngừng thuốc và các dạng bào chế thuốc chống loạn thần.

Nội dung chính

Quỹ đạo tái phát sau khi ngừng paliperidone: góc nhìn từ phân tích gộp

Louie và cộng sự (2026) đã thực hiện phân tích gộp từ năm thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược về paliperidone đường uống và LAI ở bệnh tâm thần phân liệt và rối loạn phân liệt cảm xúc, bao gồm 417 bệnh nhân có biến cố tái phát (271 LAI, 146 đường uống). Người tham gia được ổn định bằng điều trị chống loạn thần trong hơn 3 tháng trước khi được phân ngẫu nhiên vào nhóm giả dược (ngừng thuốc) hoặc tiếp tục điều trị hoạt tính; các quỹ đạo triệu chứng trước khi tái phát được suy ra bằng mô hình hỗn hợp phân lớp ẩn từ dữ liệu dọc của Thang đánh giá hội chứng dương tính và âm tính (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS).

Hai quỹ đạo tái phát khác biệt đã được xác định: tái phát khởi phát nhanh và tái phát khởi phát muộn. Các trường hợp tái phát nhanh có điểm PANSS cao hơn tại thời điểm ban đầu và khi tái phát so với các trường hợp tái phát muộn, không phụ thuộc vào nhánh điều trị. Quan trọng là, tỷ lệ bệnh nhân tái phát nhanh không khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm ngừng thuốc và nhóm tiếp tục điều trị ở cả dạng bào chế LAI lẫn đường uống. Hồ sơ triệu chứng tại thời điểm tái phát cũng tương tự giữa hai nhóm ngừng và tiếp tục điều trị, cho thấy tác dụng cai thuốc do dược lý không phải là nguyên nhân chủ đạo của tái phát nhanh. Quỹ đạo tái phát nhanh có liên quan chặt chẽ hơn với mức độ nặng của bệnh nền tại ban đầu hoặc khả năng xuất hiện hiệu ứng trần đo lường khi sàng lọc. Những phát hiện này ủng hộ việc phân tầng nguy cơ cá thể hóa và theo dõi chặt chẽ trong quá trình giảm/ngừng thuốc chống loạn thần.

Hiệu quả so sánh giữa các dạng paliperidone và thuốc tiêm tác dụng kéo dài

Risperidone và các thuốc tiêm tác dụng kéo dài (LAI) chứa paliperidone, bao gồm cả dạng tiêm dưới da mới TV-46000, đã cho thấy hiệu quả mạnh trong phòng ngừa tái phát.

– Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn 3 RISE với TV-46000 tiêm dưới da cho thấy thời gian đến tái phát sắp xảy ra được kéo dài gấp 5 lần và 2,7 lần tương ứng với phác đồ tiêm hằng tháng và mỗi 2 tháng so với giả dược, với hồ sơ an toàn thuận lợi (Lancet Psychiatry 2023).

– Phân tích hậu định tích hợp dữ liệu từ các thử nghiệm PRIDE, PROSIPAL và DREaM cho thấy paliperidone palmitate (PP) dạng LAI làm giảm thất bại điều trị và tỷ lệ tái phát hiệu quả hơn so với thuốc chống loạn thần đường uống (J Clin Psychiatry 2023).

– Các thử nghiệm hiệu quả so sánh như EULAST (Lancet Psychiatry 2023) không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa giữa LAI và thuốc chống loạn thần đường uống về ngừng điều trị do mọi nguyên nhân ở bệnh tâm thần phân liệt giai đoạn sớm, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc lựa chọn dạng bào chế dựa trên khả năng tuân thủ và sở thích người bệnh.

– Phân tích kinh tế từ nghiên cứu DREaM ủng hộ việc sử dụng sớm và liên tục PP LAI, giúp giảm nhập viện tâm thần và chi phí chăm sóc sức khỏe, đặc biệt ở những bệnh nhân có thời gian tiếp xúc với thuốc chống loạn thần trước đó ngắn hơn.

– Phân tích gộp mạng xác nhận paliperidone LAI là một trong các tác nhân đứng đầu về phòng ngừa tái phát và khả năng chấp nhận trong số nhiều LAI khác nhau (Am J Psychiatry 2021).

Ngừng thuốc chống loạn thần và chiến lược giảm liều: thử nghiệm lâm sàng và kết cục

Việc ngừng thuốc chống loạn thần thường xuất phát từ tác dụng bất lợi, nhưng đi kèm nguy cơ tái phát.

– Thử nghiệm RADAR (Lancet Psychiatry 2023) khảo sát giảm liều từ từ so với điều trị duy trì ở rối loạn loạn thần tái diễn (bao gồm tâm thần phân liệt) trong 2 năm. Mặc dù giảm liều làm tăng nguy cơ tái phát ngắn hạn, nhưng không ghi nhận cải thiện về chức năng xã hội, cho thấy tính phức tạp trong cân bằng lợi ích và nguy cơ.

– Giao thức nghiên cứu TAILOR nhằm đánh giá chiến lược giảm liều/ngừng thuốc được theo dõi chặt chẽ so với điều trị duy trì ở bệnh tâm thần phân liệt mới chẩn đoán hoặc rối loạn hoang tưởng dai dẳng, có sử dụng theo dõi tái phát qua ứng dụng; kết quả sẽ tiếp tục cung cấp bằng chứng cho các cách tiếp cận giảm/ngừng thuốc.

– Dữ liệu từ các quần thể loạn thần ở giai đoạn đầu cho thấy mức độ triệu chứng âm tính và số lần tái phát dự báo kết cục chức năng; điều trị duy trì làm giảm nguy cơ tái phát, đặc biệt ở những người có triệu chứng nền cao hơn (Schizophr Res 2020).

– Các nghiên cứu quan sát và ngẫu nhiên xác nhận tỷ lệ tái phát cao hơn sau khi ngừng thuốc chống loạn thần, kèm theo kết cục xấu hơn và tăng hành vi tự sát về lâu dài (Lancet Psychiatry 2018; J Clin Psychiatry 2016).

– Các phân tích hậu định gợi ý rằng tái phát sau khi ngừng thuốc phần lớn phản ánh sự tái xuất hiện của bệnh hơn là hiện tượng cai thuốc, qua đó làm giảm lo ngại về loạn thần bật lại sau khi ngừng thuốc (J Clin Psychiatry 2018).

Các yếu tố dự báo tái phát và kết quả sau ngừng thuốc

Các yếu tố cá thể ảnh hưởng đến nguy cơ tái phát sau khi ngừng thuốc chống loạn thần.

– Một phân tích học máy trên dữ liệu gộp từ các thử nghiệm ngừng thuốc (Lancet Psychiatry 2023) cho thấy các yếu tố tiên lượng chung của tái phát bao gồm xét nghiệm ma túy dương tính, tuổi trẻ hơn, mức độ nặng theo CGI cao hơn và ngừng thuốc chống loạn thần; các yếu tố dự báo cụ thể của tái phát sau ngừng thuốc gồm prolactin tăng, nhiều lần nhập viện, hút thuốc lá, và sử dụng thuốc chống loạn thần đường uống (so với LAI).

– Các yếu tố dự báo ngừng thuốc thành công từ dữ liệu EUFEST bao gồm tiên lượng nền tốt hơn và hội nhập xã hội tốt hơn, cũng như khu vực địa lý (Schizophr Res 2016).

– Ở bệnh nhân loạn thần giai đoạn đầu, lui bệnh bền vững và điểm PANSS triệu chứng dương tính thấp hơn dự báo nguy cơ tái bùng phát triệu chứng thấp hơn sau khi ngừng thuốc (Schizophr Res 2016).

Bình luận chuyên gia

Tổng hợp toàn diện này nhấn mạnh tính không đồng nhất của các quỹ đạo tái phát sau khi ngừng thuốc chống loạn thần ở bệnh tâm thần phân liệt. Việc phân tích gộp xác định các quỹ đạo tái phát nhanh và muộn, không phụ thuộc vào tình trạng tiếp tục điều trị, thách thức quan niệm rằng tái phát nhanh chủ yếu là hậu quả của cai thuốc do dược lý. Thay vào đó, điều này phù hợp với cách hiểu tái phát là hiện tượng đa yếu tố, trong đó mức độ nặng của bệnh nền tại thời điểm ban đầu là một yếu tố quyết định chính.

Bằng chứng hiện có ủng hộ việc sử dụng sớm và tiếp tục các chế phẩm paliperidone tác dụng kéo dài để phòng ngừa tái phát, đặc biệt ở bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn sớm hoặc những người có nguy cơ không tuân thủ điều trị cao. Mặc dù LAI không phải lúc nào cũng làm giảm tỷ lệ ngừng điều trị so với thuốc đường uống, thời gian bán thải kéo dài và nồng độ huyết tương ổn định giúp kéo dài khoảng thời gian không tái phát sau khi ngừng thuốc, rất hữu ích trong xử trí các gián đoạn điều trị ngoài ý muốn.

Chiến lược giảm liều và ngừng thuốc vẫn là vấn đề phức tạp. Việc tăng nguy cơ tái phát ngắn hạn sau giảm liều từ từ, như quan sát thấy trong RADAR và các thử nghiệm khác, đối lập với mong muốn của người bệnh là giảm gánh nặng dùng thuốc và tác dụng phụ. Các dữ liệu này cho thấy nhu cầu cấp thiết về các quy trình giảm/ngừng thuốc cá thể hóa, tích hợp theo dõi sát, phân tầng nguy cơ bằng các yếu tố lâm sàng dự báo (ví dụ: mức độ nặng ban đầu, nồng độ prolactin, tiền sử nhập viện) và ra quyết định có sự tham gia của người bệnh.

Về cơ chế, các quan sát lâm sàng này phù hợp với rối loạn điều hòa dopamin trong sinh bệnh học của tâm thần phân liệt. Việc không ghi nhận dấu ấn sinh học liên quan đến cai thuốc hay rối loạn vận động múa vờn ở bệnh nhân tái phát cho thấy loạn thần quá nhạy cảm không phải là yếu tố chi phối, mà sự tái phát của bệnh có lẽ là cơ chế chính.

Các hướng dẫn hiện nay trong quản lý tâm thần phân liệt khuyến nghị điều trị duy trì liên tục ít nhất 1–3 năm sau lui bệnh, được hỗ trợ bởi dữ liệu kết cục dài hạn. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào hoàn thiện phân tầng nguy cơ tái phát dựa trên dấu ấn sinh học, tối ưu hóa lịch trình giảm liều và phát triển các tác nhân mới có hồ sơ an toàn tốt hơn nhằm cân bằng giữa phòng ngừa tái phát và tác dụng bất lợi.

Kết luận

Ngừng thuốc chống loạn thần ở bệnh tâm thần phân liệt dẫn đến các quỹ đạo tái phát không đồng nhất, bao gồm khởi phát nhanh và khởi phát muộn; tái phát nhanh có liên quan đến mức độ nặng lâm sàng ban đầu hơn là bản thân hiện tượng ngừng thuốc. Các chế phẩm paliperidone tác dụng kéo dài mang lại lợi thế đáng kể trong việc kéo dài khoảng thời gian không tái phát và giảm sử dụng dịch vụ y tế. Giảm liều từ từ đòi hỏi đánh giá nguy cơ cá thể hóa và theo dõi cẩn thận để giảm thiểu nguy cơ tái phát mà không làm suy giảm chức năng xã hội. Những phát hiện này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tích hợp các yếu tố lâm sàng, sinh học và lấy người bệnh làm trung tâm khi thiết kế chiến lược điều trị duy trì và giảm/ngừng thuốc cho bệnh tâm thần phân liệt.

Tài liệu tham khảo

• Louie K và cộng sự. Relapse trajectories and antipsychotic discontinuation in schizophrenia from individual participant data of five trials from the Yale Open Data Access database: a meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2026 Aug 24; PMID:42636852.
• Janssen Branded Pharmaceutical Products R&D. Efficacy and safety of TV-46000, a long-acting, subcutaneous injectable risperidone formulation. Lancet Psychiatry. 2023;10(12):934-43. PMID:37924833.
• Jauhar S và cộng sự. Antipsychotic dose reduction and discontinuation versus maintenance treatment in schizophrenia (RADAR trial). Lancet Psychiatry. 2023;10(11):848-859. PMID:37778356.
• Pillinger T và cộng sự. Earlier use of long-acting injectable paliperidone palmitate versus oral antipsychotics in schizophrenia: integrated patient-level post hoc analysis. J Clin Psychiatry. 2023;84(6):23m14788. PMID:37756123.
• Hướng dẫn NICE về quản lý tâm thần phân liệt; xem tại https://www.nice.org.uk/guidance/cg178.
• Taipale H và cộng sự. Maintenance treatment with long-acting injectable antipsychotics for nonaffective psychoses: network meta-analysis. Am J Psychiatry. 2021 May 1;178(5):424-436. PMID:33596679.