Nhấn mạnh
– Trong một nghiên cứu quy mô toàn quốc của Pháp bao gồm 36.129 người lớn bắt đầu sử dụng thuốc sinh học cho bệnh vẩy nến, việc phơi nhiễm kháng sinh trước hoặc trong quá trình theo dõi có liên quan đến nguy cơ ngừng hoặc chuyển đổi thuốc sinh học ban đầu cao hơn (HR điều chỉnh 1,12; KTC 95% 1,08–1,16).
– Hiệu ứng liều-đáp ứng được quan sát: bệnh nhân có ≥2 lần kê đơn kháng sinh trong vòng 6 tháng có nguy cơ ngừng sử dụng thuốc sinh học cao hơn (HR điều chỉnh 1,29; KTC 95% 1,24–1,35).
– Dữ liệu quan sát này hỗ trợ giả thuyết rằng kháng sinh – có thể thông qua sự rối loạn hệ vi khuẩn đường ruột – có thể làm giảm sự kiên trì của thuốc sinh học, nhưng sự nhiễu loạn còn lại không cho phép suy luận nhân quả.
Nền tảng và bối cảnh lâm sàng
Bệnh vẩy nến là một bệnh da mãn tính do miễn dịch trung gian, ảnh hưởng đến hàng triệu người trên thế giới. Các trường hợp từ trung bình đến nặng thường được quản lý bằng các liệu pháp hệ thống sinh học nhắm vào các tác nhân miễn dịch chính (ví dụ, TNF, IL-17, IL-23). Các chất sinh học đã cải thiện kết quả cho nhiều bệnh nhân, nhưng hiệu quả lâm sàng và sự kiên trì (thường được mô tả là “thời gian tồn tại của thuốc”) thay đổi giữa các cá nhân và có xu hướng giảm theo thời gian đối với một nhóm nhỏ bệnh nhân. Việc hiểu các yếu tố có thể điều chỉnh ảnh hưởng đến sự kiên trì là quan trọng về mặt lâm sàng vì việc chuyển đổi hoặc ngừng sử dụng thuốc sinh học có liên quan đến sự tái phát triệu chứng, tăng sử dụng dịch vụ y tế và thêm chi phí.
Một yếu tố được giả định là hệ vi khuẩn đường ruột. Kháng sinh gây ra những thay đổi đáng kể, đôi khi kéo dài, trong cộng đồng vi khuẩn đường ruột, từ đó có thể điều chỉnh đáp ứng miễn dịch hệ thống. Công việc trước đây trong lĩnh vực ung thư và các bệnh viêm đã cho thấy rằng kháng sinh có thể làm giảm hiệu quả của các liệu pháp nhắm mục tiêu miễn dịch, cung cấp cơ sở sinh học hợp lý cho một hiệu ứng tương tự trong bệnh vẩy nến.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Ouakrat và các cộng sự đã thực hiện phân tích hồi cứu trên cơ sở dữ liệu bảo hiểm y tế quốc gia Pháp từ tháng 6 năm 2011 đến tháng 12 năm 2022. Nghiên cứu bao gồm người lớn bắt đầu sử dụng thuốc sinh học cho bệnh vẩy nến, loại trừ những người có bệnh viêm ruột mạn tính trước đó. Kết quả chính là ngừng hoặc chuyển đổi liệu pháp sinh học ban đầu.
Việc phơi nhiễm kháng sinh được phân loại ở thời điểm cơ bản là: không, 1 lần kê đơn, hoặc ≥2 lần kê đơn trong 6 tháng trước khi bắt đầu sử dụng thuốc sinh học. Trong quá trình theo dõi, việc phơi nhiễm kháng sinh được mô hình hóa như một biến phụ thuộc vào thời gian sử dụng cùng các khoảng thời gian 6 tháng. Tác giả đã sử dụng mô hình cấu trúc biên Cox điều chỉnh (MSM) để tính toán HR điều chỉnh cho mối liên hệ giữa việc phơi nhiễm kháng sinh và việc ngừng hoặc chuyển đổi thuốc sinh học.
Kết quả chính
Dân số: 36.129 bệnh nhân bắt đầu sử dụng thuốc sinh học cho bệnh vẩy nến (tuổi trung bình 48,4 ± 15,1 năm; 42,0% nữ). Việc phơi nhiễm kháng sinh ở thời điểm cơ bản (trong 6 tháng trước khi bắt đầu sử dụng thuốc sinh học) có mặt ở 9.366 bệnh nhân (25,9%). Trong quá trình theo dõi, 21.900 (60,6%) có ít nhất một lần kê đơn kháng sinh. Các loại kháng sinh được kê đơn phổ biến nhất là β-lactams, macrolides và fluoroquinolones.
Kết quả chính: Việc phơi nhiễm kháng sinh (mô hình hóa phụ thuộc vào thời gian) có liên quan đến nguy cơ ngừng hoặc chuyển đổi thuốc sinh học cao hơn có ý nghĩa thống kê. Ước lượng chính từ MSM là HR điều chỉnh 1,12 (KTC 95% 1,08–1,16) cho bất kỳ việc phơi nhiễm kháng sinh nào so với không.
Hiệu ứng liều-đáp ứng: Mối liên hệ này mạnh mẽ hơn với nhiều lần kê đơn. Bệnh nhân có ≥2 lần kê đơn trong khoảng thời gian 6 tháng có HR điều chỉnh 1,29 (KTC 95% 1,24–1,35) so với không có kháng sinh, gợi ý rằng có mối quan hệ liều-đáp ứng giữa gánh nặng kháng sinh và sự giảm sự kiên trì của thuốc sinh học.
Tính vững chắc: Mẫu lớn, phạm vi bảo hiểm quốc gia và việc sử dụng mô hình cấu trúc biên để tính toán biến phụ thuộc vào thời gian đã tăng cường tính hợp lệ nội bộ của mối liên hệ được quan sát. Phân tích đã nắm bắt được mô hình kê đơn thực tế và có thể phân loại việc phơi nhiễm theo số lần kê đơn và loại kháng sinh.
Tính hợp lý cơ chế: trục ruột-da-đồng miễn dịch
Nhiều bằng chứng hỗ trợ một cơ chế hợp lý liên kết kháng sinh với sự giảm sự kiên trì của thuốc sinh học thông qua hệ vi khuẩn đường ruột. Kháng sinh có thể gây ra những thay đổi nhanh chóng và đôi khi kéo dài trong thành phần và chức năng vi khuẩn đường ruột, giảm đa dạng và thay đổi các loài vi khuẩn có khả năng điều hòa miễn dịch (Jernberg et al., ISME J 2007). Sự rối loạn trong hệ vi khuẩn có thể ảnh hưởng đến tông độ miễn dịch hệ thống, chức năng rào cản niêm mạc và mạng lưới cytokine liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh vẩy nến.
Có những quan sát lâm sàng tương tự trong lĩnh vực ung thư, nơi việc phơi nhiễm kháng sinh trước khi điều trị hoặc sớm sau khi điều trị có liên quan đến hiệu quả thấp hơn của các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, phù hợp với tác động của hệ vi khuẩn lên hệ thống miễn dịch chống ung thư (Routy et al., Science 2018). Mặc dù các cơ chế miễn dịch khác nhau giữa liệu pháp miễn dịch ung thư và thuốc sinh học bệnh vẩy nến, nhưng dữ liệu này cung cấp tiền lệ rằng sự rối loạn cân bằng vi khuẩn do kháng sinh có thể làm thay đổi đáp ứng đối với các liệu pháp nhắm mục tiêu miễn dịch.
Ý nghĩa lâm sàng và các xem xét thực tế
Đối với các bác sĩ quản lý bệnh nhân bệnh vẩy nến đang sử dụng thuốc sinh học, nghiên cứu này đưa ra một số xem xét có liên quan đến thực hành:
- Quản lý kháng sinh: Tránh kê đơn kháng sinh không cần thiết hoặc kinh nghiệm cho bệnh nhân đang sử dụng thuốc sinh học, cân nhắc giữa nguy cơ nhiễm trùng chưa được điều trị và tác động tiềm năng đến sự kiên trì của thuốc sinh học.
- Xem xét tính cần thiết và thời điểm: Khi kháng sinh được chỉ định (ví dụ, nhiễm trùng bacterial xác nhận, dự phòng phẫu thuật), tham khảo ý kiến các đồng nghiệp da liễu để thảo luận về thời điểm sử dụng thuốc sinh học tương đối với việc quản lý nhiễm trùng và nhu cầu tạm thời giữ lại liệu pháp theo phân loại rủi ro dựa trên hướng dẫn.
- Tư vấn cho bệnh nhân: Thông báo cho bệnh nhân rằng việc sử dụng nhiều lần hoặc gần đây các đợt kháng sinh có thể liên quan đến khả năng cao hơn phải thay đổi liệu pháp sinh học, trong khi nhấn mạnh rằng các nhiễm trùng cấp tính vẫn cần được điều trị thích hợp.
- Theo dõi kết quả: Cảnh giác với mất đáp ứng sau khi phơi nhiễm kháng sinh và xem xét đánh giá sớm hơn tình trạng kiểm soát bệnh nếu triệu chứng xấu đi sau các đợt kháng sinh.
Đây là những gợi ý thực tế dựa trên dữ liệu quan sát; chúng chưa yêu cầu thay đổi thực hành theo hướng dẫn nhưng khuyến khích chú ý cao hơn đến việc sử dụng kháng sinh trong dân số này.
Hạn chế và giải thích thay thế
Mặc dù có tính chất phương pháp học nghiêm ngặt cho một nghiên cứu quan sát dựa trên dữ liệu yêu cầu, một số hạn chế hạn chế suy luận nhân quả:
- Nhiễu loạn còn lại và thiên lệch chỉ định: Các đơn kê kháng sinh thường chỉ ra nhiễm trùng; chính các nhiễm trùng (hoặc các tình trạng khiến dễ bị nhiễm trùng) có thể khiến bác sĩ tạm thời hoặc vĩnh viễn ngừng sử dụng thuốc sinh học. Tiếp cận MSM giảm nhưng có thể không loại bỏ hoàn toàn sự nhiễu loạn này, đặc biệt là đối với các yếu tố không đo được (ví dụ, mức độ nghiêm trọng của bệnh vẩy nến, tuân thủ, yếu tố lối sống, sử dụng thuốc không kê đơn, thành phần cơ bản của hệ vi khuẩn).
- Sai phân loại: Dữ liệu yêu cầu ghi nhận các lần kê đơn nhưng không ghi nhận việc sử dụng thực tế, và thiếu dữ liệu lâm sàng chi tiết (lý do của bác sĩ ngừng sử dụng, điểm số mức độ nghiêm trọng của bệnh vẩy nến, các biện pháp vi khuẩn hoặc dấu hiệu phòng thí nghiệm của nhiễm trùng hoặc viêm).
- Sự đa dạng của kháng sinh và chỉ định: Các loại kháng sinh khác nhau có tác động khác nhau đối với hệ vi khuẩn; nghiên cứu báo cáo các loại phổ biến nhất nhưng phân tích không phân tích đầy đủ các tác động cụ thể theo loại hoặc chỉ định sử dụng (ví dụ, dự phòng răng miệng so với nhiễm trùng hô hấp).
- Tính tổng quát: Dân số phản ánh hệ thống y tế Pháp và mẫu kê đơn; kết quả có thể khác nhau trong các môi trường y tế khác hoặc dân số có thành phần hệ vi khuẩn cơ bản khác nhau.
Hướng nghiên cứu
Nghiên cứu này đặt ra các giả thuyết có thể thực hiện được để kiểm tra một cách triển vọng:
- Các nhóm triển vọng với lấy mẫu vi khuẩn tích hợp (phân, da), phân loại miễn dịch, và kết quả lâm sàng bệnh vẩy nến trước và sau khi phơi nhiễm kháng sinh sẽ giúp thiết lập tính thời gian và cơ chế.
- Các thử nghiệm ngẫu nhiên khó có thể biện minh cho việc ngừng sử dụng kháng sinh, nhưng các thiết kế thực tế có thể kiểm tra các can thiệp như quản lý kháng sinh có mục tiêu, chiến lược thời gian cho việc sử dụng thuốc sinh học xung quanh các nhiễm trùng, hoặc các biện pháp phục hồi vi khuẩn (ví dụ, chất xơ tiền sinh, probiotics hoặc ghép vi khuẩn phân chọn lọc trong các thiết lập nghiên cứu).
- Các nghiên cứu cơ chế nên xem xét xem sự mất đáp ứng thuốc sinh học do kháng sinh có khác nhau theo lớp thuốc sinh học (ví dụ, chống-TNF so với chống-IL-17 so với chống-IL-23) và liệu các loài vi khuẩn cụ thể hay chức năng vi khuẩn có dự đoán sức đề kháng hoặc sự dễ bị tổn thương đối với sự rối loạn do kháng sinh.
Kết luận
Nghiên cứu quy mô toàn quốc của Pháp do Ouakrat et al. (JAMA Dermatol. 2025) báo cáo rằng việc phơi nhiễm kháng sinh – đặc biệt là việc sử dụng nhiều lần – có liên quan đến sự tăng nhẹ nhưng có ý nghĩa thống kê về nguy cơ ngừng hoặc chuyển đổi liệu pháp sinh học ban đầu cho bệnh vẩy nến. Kết quả này là hợp lý về mặt sinh học dựa trên các tác động đã biết của kháng sinh đối với hệ vi khuẩn đường ruột và tiền lệ từ các liệu pháp nhắm mục tiêu miễn dịch khác, nhưng việc suy luận nhân quả bị hạn chế bởi thiết kế quan sát và sự nhiễu loạn còn lại có thể có.
Về mặt lâm sàng, các kết quả này cho thấy cần thận trọng trong việc kê đơn kháng sinh và giám sát lâm sàng chặt chẽ hơn sau các đợt kháng sinh cho bệnh nhân đang sử dụng thuốc sinh học, trong khi nhận thức rằng việc điều trị thích hợp các nhiễm trùng bacterial vẫn là ưu tiên hàng đầu. Cần có các nghiên cứu triển vọng, cơ chế và can thiệp để xác định xem việc giảm thiểu sự rối loạn cân bằng vi khuẩn do kháng sinh có thể bảo tồn hiệu quả của thuốc sinh học và cải thiện kết quả lâu dài trong bệnh vẩy nến hay không.
Quỹ và ClinicalTrials.gov
Quỹ và đăng ký thử nghiệm do các tác giả gốc báo cáo: xem Ouakrat R, Penso L, Jullien D, Sokol H, Sbidian E. Antibiotic Use and the Persistence of Biologic Therapies in Patients With Psoriasis. JAMA Dermatol. 2025 Nov 12:e254427. doi: 10.1001/jamadermatol.2025.4427.
Tài liệu tham khảo được chọn
Ouakrat R, Penso L, Jullien D, Sokol H, Sbidian E. Antibiotic Use and the Persistence of Biologic Therapies in Patients With Psoriasis. JAMA Dermatol. 2025 Nov 12:e254427. doi:10.1001/jamadermatol.2025.4427.
Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018;359(6371):91-97.
Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson JK. Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota. ISME J. 2007;1(1):56-66.