Nền tảng
Bệnh Alzheimer (AD), một rối loạn thoái hóa thần kinh tiến triển, xuất hiện ở ba giai đoạn: tiền lâm sàng, tiền triệu (rối loạn nhận thức nhẹ) và sa sút trí tuệ lâm sàng. Bằng chứng mới cho thấy thay đổi mạch máu não, bao gồm giảm lưu lượng máu não, xuất hiện trước khi có triệu chứng AD lên đến hai thập kỷ. Huyết áp cao, một vấn đề sức khỏe toàn cầu ảnh hưởng đến một phần ba người lớn, có thể tương tác song hướng với cơ chế gây bệnh AD. Mặc dù các nghiên cứu quan sát cho thấy huyết áp cao ở giữa cuộc đời làm tăng nguy cơ AD, huyết áp cao ở giai đoạn sau cuộc đời có mối liên hệ không nhất quán với kết quả sa sút trí tuệ. Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT) trước đây điều tra tác động của liệu pháp chống tăng huyết áp đối với nguy cơ AD đã đưa ra bằng chứng không rõ ràng do các hạn chế về phương pháp và sức mạnh không đủ.
Sự phức tạp này một phần xuất phát từ khó khăn trong việc đo lường bệnh AD tiền lâm sàng và tách rời các yếu tố nhiễu và nguyên nhân ngược trong nghiên cứu quan sát. Do đó, các phương pháp suy luận nhân quả nghiêm ngặt như phân tích biến số công cụ—bao gồm Mendelian randomisation (MR)—đã được sử dụng để xác định hướng tương tác giữa AD và huyết áp (BP). Đặc biệt, ít nghiên cứu tập trung vào tác động của bệnh AD tiền lâm sàng đối với huyết áp toàn thân. Đóng vai trò quan trọng trong việc hiểu các cơ chế bệnh lý học tiềm ẩn liên kết giữa bệnh lý não và điều hòa mạch máu ngoại biên.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu này sử dụng dữ liệu từ UK Biobank, bao gồm hơn 500.000 người trưởng thành tuổi từ 40-69, sau khi loại bỏ những người có bệnh hoặc mắc bệnh sa sút trí tuệ trong vòng năm năm kể từ khi đăng ký để giảm thiểu nguyên nhân ngược. Hai biến số công cụ bổ sung được sử dụng để ước lượng nguy cơ mắc bệnh AD tiền lâm sàng:
- Một điểm số công cụ rối loạn sa sút trí tuệ ở cha mẹ, được lấy từ báo cáo tình trạng rối loạn sa sút trí tuệ của cha mẹ từ người tham gia, điều chỉnh theo tuổi của cha mẹ để đánh giá độ chắc chắn chẩn đoán, do đó bao gồm cả ảnh hưởng di truyền và môi trường.
- Một điểm số công cụ di truyền của người tham gia, được xây dựng từ 32 đơn vị đa hình nucleotide (SNPs) có ý nghĩa toàn bộ bộ gen liên quan đến nguy cơ AD từ một nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen (GWAS) độc lập, do đó hoạt động như một đại diện nguy cơ di truyền không bị ảnh hưởng bởi các yếu tố nhiễu.
Các phân tích hạn chế đối với người tham gia có nguồn gốc châu Âu để giảm thiểu các yếu tố nhiễu do phân tầng dân số. Các biện pháp kết quả bao gồm huyết áp tâm thu (SBP), huyết áp tâm trương (DBP) và tình trạng tăng huyết áp, với điều chỉnh cho tác động của thuốc chống tăng huyết áp. Các yếu tố nhiễu như tuổi, giới tính, chỉ số khối cơ thể, các yếu tố lối sống và địa vị kinh tế-xã hội được xem xét chủ yếu trong các phân tích công cụ rối loạn sa sút trí tuệ ở cha mẹ do các đường dẫn nhiễu có thể.
Các phát hiện chính
Cả hai biến số công cụ đều chỉ ra mối liên hệ có ý nghĩa thống kê giữa nguy cơ tăng của bệnh AD tiền lâm sàng và tăng SBP: điểm số công cụ rối loạn sa sút trí tuệ ở cha mẹ tương ứng với tăng 0,12 mmHg trong SBP trung bình mỗi độ lệch chuẩn (khoảng tin cậy 95% [CI]: 0,06–0,17, p < 0,0001), trong khi điểm số công cụ di truyền của người tham gia cho thấy tăng 0,07 mmHg (95% CI: 0,00–0,13, p = 0,037). Không có mối liên hệ nhất quán nào được quan sát đối với DBP.
Hơn nữa, điểm số công cụ rối loạn sa sút trí tuệ ở cha mẹ liên quan đến tăng nhẹ tỷ lệ mắc tăng huyết áp (tỷ lệ tỷ lệ [OR] 1,021, 95% CI: 1,014–1,028, p < 0,0001), với xu hướng yếu và không có ý nghĩa thống kê cho công cụ di truyền. Các phân tích nhạy cảm, bao gồm kiểm tra SNP loại bỏ từng lần và điều chỉnh thêm các chỉ số chuyển hóa, đã xác nhận độ tin cậy của các ước lượng này.
Quan trọng là, điều chỉnh theo tuổi đã đảo ngược hướng của mối liên hệ cho công cụ rối loạn sa sút trí tuệ ở cha mẹ từ âm sang dương, nhấn mạnh vai trò quan trọng của việc điều chỉnh nhiễu. Sự ổn định của công cụ di truyền qua các điều chỉnh đã tăng cường sự tự tin trong suy luận nhân quả.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này xác nhận một khía cạnh mới của mối quan hệ song hướng được giả định giữa huyết áp và bệnh Alzheimer, cụ thể là hỗ trợ rằng bệnh AD tiền lâm sàng dẫn đến tăng huyết áp toàn thân. Về mặt sinh lý, giảm lưu lượng máu não, một dấu hiệu sớm của AD, có thể kích hoạt sự tăng huyết áp ngoại vi bù đắp để duy trì lưu lượng máu não phù hợp. Các mô hình động vật phù hợp với các phát hiện này cho thấy tăng huyết áp do amyloid-beta gây ra thông qua các chất co mạch não như endothelin-1.
Lâm sàng, điều này nhấn mạnh sự phức tạp của đóng góp mạch máu đối với suy giảm nhận thức và có thể giải thích sự không nhất quán trong các nghiên cứu quan sát và can thiệp trước đây đánh giá tác động của điều chỉnh huyết áp đối với nguy cơ sa sút trí tuệ. Sự khác biệt giữa tác động của SBP và DBP phù hợp với các mô hình lão hóa mạch máu—độ cứng động mạch tăng SBP trong khi DBP giảm hoặc không thay đổi.
Tuy nhiên, một số hạn chế cần được giải thích thận trọng. Công cụ rối loạn sa sút trí tuệ ở cha mẹ có thể bị nhiễu bởi các yếu tố lối sống và kinh tế-xã hội chung mặc dù đã điều chỉnh, trong khi các công cụ di truyền vẫn dễ bị ảnh hưởng bởi pleiotropy ngang hàng. Loại trừ các trường hợp sa sút trí tuệ trong vòng năm năm giảm nhưng không loại bỏ hoàn toàn sự phân loại sai của các trạng thái tiền lâm sàng. Việc tích hợp dữ liệu hình ảnh lưu lượng máu não và các dấu hiệu sinh học trong tương lai có thể làm rõ các con đường nhân quả.
Kết luận
Sử dụng hai biến số công cụ độc lập, phân tích này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng bệnh Alzheimer tiền lâm sàng gây tăng huyết áp tâm thu trước khi có biểu hiện lâm sàng. Các phát hiện này tăng cường hiểu biết về tác động bệnh lý học sớm của AD đối với điều hòa mạch máu toàn thân và nhấn mạnh tiềm năng quản lý huyết áp phù hợp với hồ sơ nguy cơ sa sút trí tuệ.
Nghiên cứu tiếp tục tích hợp hình ảnh não, dấu hiệu sinh học lỏng (ví dụ, isoform phospho-Tau trong huyết tương) và theo dõi huyết áp dài hạn là thiết yếu để làm sáng tỏ các cơ chế và ý nghĩa điều trị. Tối ưu hóa các chiến lược chống tăng huyết áp để duy trì lưu lượng máu não mà không làm trầm trọng thêm tổn thương mạch máu có thể tạo ra hướng đi để làm chậm hoặc ngăn ngừa suy giảm nhận thức rõ ràng.
Cuối cùng, nhận biết tăng SBP là dấu hiệu sinh học tiềm năng của nguy cơ mắc bệnh AD tiền lâm sàng có thể thông báo sàng lọc chẩn đoán sớm và nỗ lực can thiệp cá nhân hóa, góp phần cải thiện kết quả lâm sàng trong dân số già.