Giới thiệu
Bệnh Alzheimer (AD) vẫn là một trong những rối loạn thoái hóa thần kinh thách thức nhất với gánh nặng đáng kể cho cá nhân và xã hội. Lần đầu tiên, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã chứng minh việc giảm thiểu bệnh lý β-amyloid não và làm chậm sự suy giảm nhận thức và chức năng bằng cách sử dụng các kháng thể đơn dòng chống β-amyloid, đặc biệt là lecanemab và donanemab. Tuy nhiên, bước đột phá này đã gặp phải ý kiến đánh giá khác nhau từ các chuyên gia về ý nghĩa lâm sàng, tỷ lệ lợi ích-rủi ro và tác động đến nguồn lực y tế. Đồng thời, những đổi mới trong dấu sinh học, sức khỏe số và các chiến lược dự phòng đang tạo ra một bối cảnh phức tạp nhưng đầy hứa hẹn cho việc quản lý AD.
Bối cảnh lịch sử và lâm sàng
Kể từ khi mô tả nền tảng về bệnh Alzheimer vào năm 1906 và được xác định là một thực thể bệnh duy nhất vào năm 1976, các tiến bộ điều trị chủ yếu giới hạn ở các chất ức chế cholinesterase và memantine có tác động lâm sàng khiêm tốn. Sự xuất hiện của hình ảnh PET amyloid đã mang lại sự rõ ràng trong chẩn đoán nhưng đặt ra câu hỏi trong bối cảnh bệnh không thể điều trị. Việc phê duyệt quy định aducanumab dựa trên các chỉ số giảm amyloid thay thế đã làm tăng tranh cãi do hiệu quả lâm sàng không rõ ràng, phần nào được giải quyết bởi các thử nghiệm sau đó cho thấy hiệu quả lâm sàng rõ ràng hơn của các kháng thể đơn dòng mới. Những tiến bộ này đối lập với một thách thức rộng lớn hơn: tính đa dạng của bệnh lý AD, đặc biệt là ở người cao tuổi có bệnh lý thần kinh hỗn hợp, làm phức tạp việc chẩn đoán, điều trị và tiên lượng.
Kháng thể đơn dòng và dấu sinh học
Các thử nghiệm lecanemab và donanemab báo cáo việc làm chậm đáng kể sự suy giảm nhận thức—khoảng 27% và 36%, tương ứng—trong 18 tháng, mặc dù có một số trường hợp xảy ra các bất thường hình ảnh liên quan đến amyloid (ARIA) như phù não và chảy máu. Các chất này đã nhận được sự chấp thuận truyền thống của FDA dựa trên kết quả lâm sàng, trái ngược với con đường phê duyệt nhanh chóng của aducanumab. Quan trọng là, phân tích thử nghiệm cho thấy mối tương quan trực tiếp giữa việc loại bỏ mảng amyloid và lợi ích nhận thức.
Song song với đó, các dấu sinh học dựa trên máu như plasma p-tau217 và tỷ lệ Aβ42/40 đã chứng minh độ chính xác chẩn đoán cao, tương đương với dịch não tủy và hình ảnh PET, cho phép sàng lọc quy mô lớn và chẩn đoán sớm. Các dấu sinh học này có thể tái định hình các phân loại lâm sàng và cho phép quản lý bệnh nhân phân tầng.
Các cách tiếp cận đối với Bệnh Alzheimer: Tập trung vào bệnh, bệnh nhân và dân số
Ba cách tiếp cận paradigma đối với AD hướng dẫn nghiên cứu và chăm sóc lâm sàng với các nhấn mạnh khác nhau:
1. Tập trung vào bệnh: Coi AD là một chuỗi sinh học được định nghĩa bởi bệnh lý β-amyloid và tau, với các can thiệp được nhắm mục tiêu sớm để ngăn ngừa mất neuron không thể đảo ngược. Chẩn đoán dựa trên dấu sinh học, bất kể triệu chứng, trong giai đoạn tiền lâm sàng.
2. Tập trung vào bệnh nhân: Nhấn mạnh lợi ích điều trị và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân có triệu chứng, với chẩn đoán tích hợp biểu hiện lâm sàng và câu chuyện của bệnh nhân-bác sĩ. Giao tiếp cân nhắc giữa hy vọng và kỳ vọng thực tế.
3. Tập trung vào dân số: Tập trung vào bản chất đa yếu tố của sa sút trí tuệ ở người cao tuổi, xem xét bệnh lý đồng thời, môi trường và các yếu tố xã hội. Dự phòng ưu tiên các yếu tố rủi ro có thể thay đổi ở cấp độ xã hội để giảm tỷ lệ mắc và bất bình đẳng về sức khỏe.
Mặc dù khác biệt về mặt triết học, các góc nhìn này chia sẻ mục tiêu cải thiện sức khỏe nhận thức cá nhân và cộng đồng và công nhận các bệnh lý đồng thời và sức đề kháng của não là các yếu tố điều chỉnh quan trọng.
Nhận xét so sánh từ các bệnh khác
Hiệu quả lâm sàng của các kháng thể đơn dòng trong AD, được đo bằng việc làm chậm sự tiến triển của khuyết tật, song hành với các chất sinh học được sử dụng trong ung thư, bệnh đa xơ cứng (MS) và viêm khớp dạng thấp (RA). Ví dụ, lecanemab và donanemab đã giảm sự tiến triển trên Thang điểm Tổng hợp Đánh giá Sa sút Trí tuệ Lâm sàng (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes) lần lượt là 0.45 và 0.70 điểm, tương tự như việc kéo dài sự sống không tiến triển trong ung thư phổi hoặc giảm số lần tái phát trong MS. Tuy nhiên, các chất này đi kèm với chi phí cao—26.500 đến 32.000 đô la mỗi năm—đặt ra thách thức cho ngân sách y tế, đặc biệt là với dân số đủ điều kiện ở giai đoạn đầu AD lớn.
Sự áp dụng thực tế bị hạn chế bởi các tiêu chí bao gồm và nhân khẩu học trong các thử nghiệm, song hành với thách thức gặp phải trong các lĩnh vực khác. Trong khi việc sử dụng chất sinh học cao trong ung thư và MS sau nhiều năm sử dụng, AD cho thấy khả năng đủ điều kiện sớm bị hạn chế hơn, bị phức tạp bởi tình trạng chưa được chẩn đoán và bất bình đẳng.
Gánh nặng xã hội và xem xét chi phí
Sa sút trí tuệ, chủ yếu là AD, cấu thành gánh nặng sức khỏe toàn cầu đáng kể, với nhiều năm sống với khuyết tật hơn ung thư hoặc viêm khớp dạng thấp. Chi phí chăm sóc không chính thức và phi y tế chiếm gần 90% tổng chi phí sa sút trí tuệ, khác với các bệnh khác mà chi phí y tế chiếm ưu thế. Trên cơ sở này, làm chậm sự tiến triển của bệnh có thể mang lại tiết kiệm chi phí đáng kể và giảm gánh nặng của người chăm sóc, mặc dù chi phí bị hoãn có thể xuất hiện khi khuyết tật bị hoãn lại.
Các mô hình hiệu quả chi phí cho thấy liệu pháp kháng thể đơn dòng cho AD có thể khả thi nếu giảm chi phí thuốc và phân phối. Tuy nhiên, các hệ thống y tế phải điều hướng các hạn chế về năng lực, bao gồm dịch vụ chẩn đoán và theo dõi điều trị, sẽ ban đầu gây áp lực lên các phòng khám nhớ. Sự tích hợp và chuyển nhiệm vụ sang chăm sóc ban đầu với các mô hình hỗ trợ dự kiến sẽ cải thiện khả năng mở rộng.
Hướng đi trong tương lai trong chẩn đoán và quản lý
Các dấu sinh học mới nổi, bao gồm các dấu sinh học dịch và hình ảnh của amyloid, tau, viêm thần kinh và mật độ synapse, hứa hẹn việc tinh chỉnh giai đoạn, tiên lượng và phân tầng điều trị. Các dấu sinh học số sử dụng công nghệ đeo được và phân tích được hỗ trợ bởi AI cung cấp khả năng sàng lọc quy mô lớn và theo dõi bệnh trong thực tế với độ nhạy cao đối với suy giảm nhận thức sớm.
Nghiên cứu dược liệu đang đa dạng hóa ngoài các mục tiêu amyloid và tau, khám phá viêm, chuyển hóa, di truyền và bảo tồn synapse. Hơn 180 thử nghiệm lâm sàng phản ánh sự đa dạng này, với các liệu pháp kết hợp đang xuất hiện.
Đội ngũ Đặc trách Dịch vụ Sức khỏe Não châu Âu đã mô hình hóa các hành trình bệnh nhân tích hợp, từ loại trừ các rối loạn nhận thức chức năng thông qua phân tầng rủi ro và các can thiệp dự phòng tùy chỉnh, bao gồm các giao thức điều chỉnh lối sống tương tự như thử nghiệm FINGER và các liệu pháp dược phẩm sớm.
Phòng ngừa sơ cấp và sức khỏe cộng đồng
Trong khi phòng ngừa thứ cấp tập trung vào các cá nhân có nguy cơ cao, phần lớn gánh nặng sa sút trí tuệ xuất phát từ các dân số có nguy cơ thấp. Phòng ngừa sơ cấp nhằm ngăn chặn sự khởi phát bệnh lý thông qua các can thiệp dài hạn đối với các cá nhân không có triệu chứng, bao gồm các thử nghiệm nhắm vào các hình thức di truyền của AD.
Các can thiệp ở cấp độ dân số giải quyết các yếu tố xác định xã hội, như chính sách thuế, quy hoạch đô thị và hạn chế quảng cáo, có thể giảm các yếu tố rủi ro sa sút trí tuệ có thể thay đổi một cách hiệu quả và công bằng về mặt chi phí.
Kết luận
Việc thống nhất hiểu biết sinh học, chẩn đoán dựa trên dấu sinh học và các liệu pháp điều chỉnh bệnh lý đánh dấu một giai đoạn mới trong việc quản lý bệnh Alzheimer. Tuy nhiên, sự đồng thuận về định nghĩa bệnh, tiêu chuẩn chẩn đoán và việc thực hiện lâm sàng vẫn là một thách thức. Các góc nhìn khác nhau trong cộng đồng AD phản ánh sự phức tạp của bệnh và các tác động xã hội của nó.
Dù còn tồn tại các tranh cãi, những tiến bộ trong dấu sinh học, liệu pháp và dự phòng cùng nhau chỉ ra một khung công tác tích hợp để cải thiện sức khỏe nhận thức và chất lượng cuộc sống. Giải quyết các vấn đề về khả năng tiếp cận, chi phí và việc cung cấp chăm sóc công bằng sẽ là thiết yếu để hiện thực hóa tiềm năng của những đổi mới này trên toàn cầu.
—
Bài viết này tổng hợp những nhận thức toàn diện từ bài báo năm 2025 của Frisoni et al. trên tạp chí The Lancet, “Outlook for Alzheimer’s disease: controversies and future directions,” nhấn mạnh các góc nhìn lâm sàng, khoa học và xã hội đang định hình tương lai của chẩn đoán, điều trị và dự phòng AD.
Reference
Frisoni GB, Aho E, Brayne C, Ciccarelli O, Dubois B, Fox NC, Frederiksen KS, Gabay C, Garibotto V, Hofmarcher T, Jack CR Jr, Kivipelto M, Petersen RC, Ribaldi F, Rowe CC, Walsh S, Zetterberg H, Hansson O. Alzheimer’s disease outlook: controversies and future directions. Lancet. 2025 Sep 27;406(10510):1424-1442. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01389-3 . Epub 2025 Sep 22. Erratum in: Lancet. 2025 Sep 27;406(10510):1340. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01913-0 . PMID: 40997840 .