Giới thiệu: Thách thức của đề kháng miễn dịch
Sự ra đời của các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch, cụ thể là những chất nhắm vào trục PD-1/PD-L1, đã cách mạng hóa việc điều trị các khối u rắn tiến triển. Tuy nhiên, mặc dù có những tiến bộ này, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân hoặc không đáp ứng hoặc cuối cùng phát triển đề kháng mắc phải. Trong ung thư niệu đạo (UC), mặc dù chặn điểm kiểm tra là nền tảng của điều trị, việc tìm kiếm các chất mới có thể đảo ngược môi trường vi khối u ức chế miễn dịch (TME) vẫn là một ưu tiên hàng đầu. Một mục tiêu nổi bật là thụ thể hydrocarbon aryl (AHR).
AHR là một yếu tố chuyển bản được kích hoạt bởi chất kết hợp, đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa phản ứng miễn dịch. Trong TME, các sản phẩm trao đổi chất của tryptophan, như kynurenine, hoạt động như chất kết hợp nội sinh cho AHR. Sự kích hoạt AHR trong tế bào miễn dịch thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào T điều tiết (Tregs) và ức chế hoạt động của tế bào дендрические (DC) và tế bào T, tạo ra một môi trường thuận lợi cho sự phát triển khối u và né tránh miễn dịch. IK-175 là một chất ức chế AHR uống mạnh mẽ, chọn lọc và tiên phong, được thiết kế để chặn các đường dẫn ức chế miễn dịch và khôi phục miễn dịch chống khối u.
Tổng quan
1. IK-175 đã chứng minh được hồ sơ an toàn tích cực cả khi sử dụng đơn độc và kết hợp với nivolumab, không phát hiện thêm tín hiệu an toàn mới.
2. Có bằng chứng rõ ràng về sự tương tác với đích thông qua việc điều chỉnh liều phụ thuộc của các gen được AHR điều chỉnh, chẳng hạn như CYP1A1, trong sinh thiết khối u của bệnh nhân.
3. Hoạt tính lâm sàng sơ bộ được ghi nhận ở bệnh nhân có urothelial carcinoma tiến triển mà trước đó đã tiến triển trên các liệu pháp chống PD-1/PD-L1, bao gồm một phản ứng hoàn toàn xác nhận (CR).
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Đây là một nghiên cứu giai đoạn 1/1b, mở nhãn, lần đầu tiên ở người, đa trung tâm (NCT04200963). Nghiên cứu được chia thành hai giai đoạn chính: giai đoạn tăng liều và giai đoạn mở rộng liều. Phần tăng liều tuyển chọn bệnh nhân có các khối u rắn tiến triển đề kháng với điều trị chuẩn. Các bệnh nhân này nhận hoặc IK-175 đơn độc hoặc IK-175 kết hợp với kháng thể chống PD-1 nivolumab (480 mg mỗi 4 tuần).
Mục tiêu chính là đánh giá độ an toàn và khả năng dung nạp của IK-175 và xác định liều khuyến nghị cho giai đoạn 2 (RP2D). Mục tiêu thứ cấp bao gồm đặc trưng dược động học (PK) và dược lực học (PD) của thuốc, cũng như đánh giá hoạt tính chống khối u sơ bộ sử dụng tiêu chí RECIST v1.1. Trong nhóm mở rộng, nghiên cứu tập trung vào bệnh nhân có urothelial carcinoma tiến triển mà trước đó đã thất bại với liệu pháp ức chế điểm kiểm tra, một nhóm có nhu cầu y tế chưa được đáp ứng sâu sắc.
Dược động học và tương tác với đích
Phân tích dược động học cho thấy IK-175 được hấp thu nhanh chóng sau khi uống, với thời gian bán thải hỗ trợ việc dùng thuốc một lần mỗi ngày. Quan trọng hơn, nghiên cứu đã sử dụng các xét nghiệm dược lực học tinh vi để xác nhận rằng IK-175 đã đạt được đích mong muốn. Bằng cách phân tích sinh thiết khối u, các nhà nghiên cứu quan sát thấy sự giảm liều phụ thuộc vào biểu hiện của các gen được AHR điều chỉnh, nổi bật nhất là CYP1A1. Ngoài ra, các xét nghiệm in vitro cho thấy huyết tương của bệnh nhân có thể ức chế sự kích hoạt AHR trong các dòng tế bào báo cáo, cung cấp bằng chứng hệ thống về hoạt động của thuốc ở các liều đã xác định.
Hiệu quả lâm sàng trong urothelial carcinoma
Kết quả từ nhóm mở rộng urothelial carcinoma đặc biệt đáng khích lệ. Trong một nhóm mà các liệu pháp tiếp theo thường mang lại tỷ lệ đáp ứng thấp, IK-175 đã cho thấy hoạt tính lâm sàng có ý nghĩa. Đáng chú ý, một bệnh nhân có urothelial carcinoma đề kháng với PD-1 và đã được điều trị nhiều lần đã đạt được phản ứng hoàn toàn xác nhận (CR) bền vững. Một số bệnh nhân khác trải qua tình trạng bệnh ổn định (SD) với bằng chứng thu nhỏ khối u.
Những quan sát lâm sàng này phù hợp với giả thuyết cơ chế rằng ức chế AHR có thể “kích hoạt lại” hệ thống miễn dịch. Bằng cách chặn AHR, IK-175 có thể giảm tần suất của Tregs ức chế miễn dịch và tăng cường khả năng chức năng của tế bào T tác động CD8+ trong khối u. Sự chuyển đổi từ TME “lạnh” hay bị ức chế sang TME “nóng” hay hoạt động miễn dịch có thể là động lực đằng sau các phản ứng được quan sát ở bệnh nhân đã cạn kiệt các lựa chọn điều trị miễn dịch.
An toàn và khả năng dung nạp
IK-175 được dung nạp tốt ở tất cả các mức liều đã thử nghiệm. Hầu hết các sự cố bất lợi xuất hiện trong quá trình điều trị (TEAEs) đều ở mức độ 1 hoặc 2. Các tác dụng phụ phổ biến bao gồm mệt mỏi, buồn nôn và giảm cảm giác thèm ăn, phù hợp với các chất điều trị ung thư uống khác. Không có độc tính giới hạn liều (DLTs) nào ngăn chặn việc tăng liều lên mức mục tiêu, và việc kết hợp với nivolumab không làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các sự cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAEs) vượt quá dự kiến khi sử dụng nivolumab đơn độc. Hồ sơ an toàn hỗ trợ khả thi của việc sử dụng lâu dài, điều này rất quan trọng đối với các chất nhằm vượt qua đề kháng miễn dịch thích ứng.
Bình luận chuyên gia: AHR như một điểm chuyển đổi điều trị
Các kết quả từ nghiên cứu IK-175 đại diện cho một bước tiến quan trọng trong hiểu biết của chúng ta về các điểm kiểm tra trao đổi chất. Trong nhiều năm, trục kynurenine-AHR đã được công nhận là một con đường chính của sự biến dạng miễn dịch, nhưng việc chuyển hóa kiến thức này thành một liệu pháp lâm sàng khả thi đã gặp nhiều khó khăn. Dữ liệu do Aggen et al. cung cấp xác nhận rằng ức chế AHR bằng đường uống không chỉ an toàn mà còn có hoạt tính dược lý ở người.
Từ góc độ lâm sàng, các phản ứng được ghi nhận trong urothelial carcinoma là đáng chú ý nhất. UC được biết đến vì có gánh nặng đột biến cao, điều này thường dự đoán khả năng đáp ứng tốt hơn với ức chế điểm kiểm tra. Tuy nhiên, khi đề kháng xảy ra, nó thường được thúc đẩy bởi các sự thay đổi trao đổi chất trong TME. Bằng cách nhắm vào AHR, IK-175 giải quyết một cơ chế bỏ qua cụ thể mà khối u sử dụng để né tránh ức chế PD-1. Nghiên cứu này đặt nền móng cho các thử nghiệm lớn hơn, ngẫu nhiên để xác định xem ức chế AHR có thể được tích hợp sớm hơn trong quy trình điều trị hoặc được sử dụng như một chiến lược cứu chữa tiêu chuẩn.
Kết luận
Nghiên cứu giai đoạn 1/1b của IK-175 cho thấy rằng chất ức chế AHR uống này là một ứng cử viên đầy hứa hẹn cho việc điều trị các khối u rắn tiến triển, đặc biệt là urothelial carcinoma. Với hồ sơ an toàn có thể quản lý, bằng chứng rõ ràng về sự tương tác với đích và hiệu quả sơ bộ trong bệnh nhân đề kháng miễn dịch, IK-175 xác nhận AHR là một đích có thể điều trị và có liên quan lâm sàng. Nghiên cứu trong tương lai sẽ tập trung vào việc xác định các dấu ấn sinh học để chọn lựa bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhiều nhất từ can thiệp trao đổi chất này.
Quỹ tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Ikena Oncology. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04200963.
Tài liệu tham khảo
Aggen DH, McKean M, Hoffman-Censits JH, et al. IK-175, một chất ức chế thụ thể hydrocarbon aryl (AHR) uống, đơn độc và kết hợp với nivolumab ở bệnh nhân có khối u rắn tiến triển và urothelial carcinoma. Clin Cancer Res. 2026;32(1):94-105. doi:10.1158/1078-0432.CCR-25-2013.