Những điểm nổi bật
- Afimkibart, một kháng thể chống TL1A, nhắm vào con đường viêm mới được xác định trong bệnh lý của viêm loét đại tràng.
- Thử nghiệm quốc tế, đa trung tâm TUSCANY-2 giai đoạn 2b đã chứng minh cải thiện có ý nghĩa lâm sàng về tái phát lâm sàng theo điểm số Mayo được sửa đổi sau 14 tuần ở nhiều liều afimkibart.
- Mặc dù mục tiêu chính là tái phát theo tổng điểm Mayo không đạt được ý nghĩa thống kê thông thường, các mục tiêu phụ cho thấy hồ sơ lợi ích-rủi ro có lợi.
- Afimkibart được dung nạp tốt với tỷ lệ tác dụng phụ tương đương với giả dược, hỗ trợ việc tiếp tục phát triển lâm sàng.
Nền tảng
Viêm loét đại tràng (UC) là một bệnh viêm ruột mạn tính (IBD) đặc trưng bởi viêm niêm mạc đại tràng, dẫn đến các triệu chứng suy giảm chức năng và tăng nguy cơ ung thư trực tràng. Mặc dù có những tiến bộ, nhiều bệnh nhân vẫn không đáp ứng hoặc không chịu đựng được các liệu pháp hiện tại, bao gồm các chất kháng TNF, đối thủ integrin, hoặc ức chế JAK, làm nổi bật nhu cầu chưa được đáp ứng về cơ chế tác động thay thế.
TNF-like ligand 1A (TL1A), được mã hóa bởi TNFSF15, là một thành viên của siêu họ TNF điều chỉnh kích thích đồng thời của tế bào T và phản ứng miễn dịch niêm mạc. Biểu hiện TL1A tăng cao đã được ghi nhận ở bệnh nhân IBD, tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh. Nhắm vào TL1A đại diện cho một hướng điều trị hứa hẹn khác biệt so với các con đường đã được thiết lập.
Afimkibart là một kháng thể đơn dòng hoàn toàn của người nhắm vào TL1A, được thiết kế để ức chế tín hiệu viêm của nó. Dữ liệu tiền lâm sàng và giai đoạn 1 trước đó đã chỉ ra hiệu quả tiềm năng và hồ sơ an toàn có lợi, thúc đẩy thử nghiệm giai đoạn 2b TUSCANY-2 để đánh giá hiệu quả lâm sàng và an toàn trong UC mức độ vừa đến nặng.
Nội dung chính
Thiết kế và phương pháp thử nghiệm
TUSCANY-2 là một nghiên cứu giai đoạn 2b ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát bằng giả dược, điều trị xuyên suốt được thực hiện tại 114 trung tâm trên 23 quốc gia, bao gồm các dân số đa dạng từ Bắc Mỹ, châu Âu, châu Á, châu Phi, Úc và Nam Mỹ. Nó tuyển chọn người lớn từ 18–75 tuổi mắc UC mức độ vừa đến nặng được xác định bằng tổng điểm Mayo (tMS) 6–12 và điểm số nội soi ≥2.
Người tham gia (N=246 được ngẫu nhiên hóa, 245 được điều trị) được phân vào một trong chín chuỗi để nhận afimkibart dưới da ở liều 50 mg, 150 mg, 450 mg, hoặc giả dược mỗi 4 tuần trong 12 tuần điều trị khởi đầu, tiếp theo là giai đoạn duy trì 40 tuần. Đảm bảo che giấu bằng cách dược sĩ không bị che giấu chuẩn bị liều; các nhà nghiên cứu và bệnh nhân vẫn bị che giấu.
Hiệu quả được đánh giá vào tuần 14 và 56 với mục tiêu chính là tái phát lâm sàng vào tuần 14 theo tổng điểm Mayo (tMS ≤2, không điểm số nào >1). Các mục tiêu phụ bao gồm tái phát theo điểm số Mayo được sửa đổi theo hướng dẫn cập nhật của FDA và đánh giá an toàn.
Kết quả
Dân số học của thử nghiệm cho thấy tuổi trung bình là 39 tuổi, 40% nữ, với thời gian mắc UC trung bình là 4.7 năm. Tại tuần 14, tái phát lâm sàng theo tổng điểm Mayo cho thấy xu hướng không có ý nghĩa: 26% (afimkibart 50 mg), 23% (150 mg), 24% (450 mg) so với 12% giả dược. Sự chênh lệch rủi ro (RD) dao động từ 11.7–13.9% nhưng không đạt ngưỡng ý nghĩa thống kê thông thường (p=~0.05–0.08).
Trái lại, tái phát theo điểm số Mayo được sửa đổi tại tuần 14 cao hơn đáng kể với các liều afimkibart: 30% (50 mg), 35% (150 mg), 32% (450 mg) so với 12% giả dược, với RD từ 18.2%-23.4% (90% CI loại trừ zero). Các kết quả này phù hợp với các mục tiêu quy định đang phát triển.
Hồ sơ an toàn cho thấy tỷ lệ các tác dụng phụ xuất hiện trong quá trình điều trị khởi đầu giữa afimkibart và giả dược (48%) tương đương. Các tác dụng phụ phổ biến bao gồm buồn nôn, nhiễm trùng đường tiết niệu, thiếu máu, mệt mỏi, đau đầu và sốt. Các tác dụng phụ nghiêm trọng ít gặp và cân đối giữa các nhóm. Không có trường hợp tử vong.
Bối cảnh so sánh và cơ chế
Điều chỉnh con đường TL1A cung cấp một cơ chế khác biệt so với các chất kháng TNF, đối thủ integrin α4β7, và ức chế JAK. Tín hiệu lâm sàng của afimkibart củng cố vai trò của TL1A trong bệnh lý UC thông qua kích thích đồng thời của tế bào T và trung gian xơ hóa.
Chưa có so sánh trực tiếp giai đoạn 2b với các sinh phẩm hoặc phân tử nhỏ khác. Tuy nhiên, hồ sơ dữ liệu an toàn nhất quán với các liệu pháp UC tiên tiến khác, hỗ trợ việc tiếp tục phát triển lâm sàng.
Bình luận chuyên gia
Mặc dù mục tiêu chính chỉ hụt hẫng một chút so với ý nghĩa thông thường, sự cải thiện đồng nhất trong các mục tiêu phụ quan trọng xác nhận hoạt động sinh học và tiềm năng lâm sàng của afimkibart. Việc sử dụng các mục tiêu mới (điểm số Mayo được sửa đổi) và sự tham gia đa lục địa tăng cường độ tin cậy và khả năng áp dụng rộng rãi.
Các hạn chế của nghiên cứu bao gồm việc không đạt đủ ngưỡng thống kê chính, kích thước mẫu tương đối nhỏ, và sự biến đổi tiềm năng của phản ứng giả dược. Tuy nhiên, dữ liệu an toàn trấn an các bác sĩ về khả năng dung nạp của thuốc trong điều trị kéo dài.
Từ góc độ cơ chế, ức chế TL1A có thể mang lại lợi thế cho bệnh nhân không đáp ứng với chất kháng TNF hoặc đối thủ integrin. Thử nghiệm giai đoạn 3 trong tương lai nên tinh chỉnh các dấu hiệu sinh học để lựa chọn bệnh nhân và so sánh hiệu quả trực tiếp.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 2b TUSCANY-2 ủng hộ afimkibart là một sinh phẩm đầy hứa hẹn cho viêm loét đại tràng mức độ vừa đến nặng với cơ chế mới nhắm vào TL1A. Mặc dù mục tiêu chính theo tổng điểm Mayo không đạt ý nghĩa thống kê, các mục tiêu phụ và kết quả an toàn ủng hộ việc tiếp tục các thử nghiệm quyết định. Lớp thuốc điều trị mới nổi này có thể giải quyết các nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng trong quản lý UC bằng cách bổ sung các lựa chọn điều trị hiện tại.
Tài liệu tham khảo
- Danese S, Allegretti JR, Schreiber S, et al. Kháng thể chống TL1A, afimkibart, trong viêm loét đại tràng mức độ vừa đến nặng (TUSCANY-2): Một thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi, điều trị xuyên suốt, đa liều, ngẫu nhiên, kiểm soát bằng giả dược, giai đoạn 2b. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025. doi:10.1016/S2468-1253(25)00129-3. PMID: 40706613.
- Vermeire S, et al. Cơ chế tác động của sinh phẩm trong IBD và hiệu quả của chúng. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021; 18(8): 475–485.
- Feagan BG, et al. Tái phát lâm sàng và an toàn của sinh phẩm trong UC: Một phân tích tổng hợp. Gastroenterology. 2022; 162(5): 1460-1470.