Aficamten trong Hội chứng Tim cơ Béo phì Hạn chế: Lợi ích Bền vững Trong 48 Tuần và Nhìn nhận về Liệu pháp Kết hợp

Nhấn mạnh

• Aficamten cung cấp việc giảm nhanh chóng, đáng kể và bền vững trong tắc nghẽn đường ra thất trái (LVOT) trong 48 tuần ở hội chứng tim cơ béo phì hạn chế (oHCM) có triệu chứng.
• 82% bệnh nhân trải qua cải thiện ít nhất một lớp chức năng NYHA; tái tạo tim được hỗ trợ bởi việc giảm độ dày thành thất trái và các chỉ số sinh học tim.
• Liệu pháp kết hợp của aficamten và disopyramide an toàn nhưng không tăng cường hiệu quả hơn so với aficamten đơn độc; việc ngừng sử dụng disopyramide trong quá trình điều trị aficamten có vẻ khả thi.

Nền tảng Nghiên cứu và Gánh nặng Bệnh lý

Hội chứng tim cơ béo phì hạn chế (oHCM) đặc trưng bởi các bức tường cơ tim dày gây tắc nghẽn LVOT, dẫn đến các triệu chứng như khó thở, đau ngực và không chịu đựng được vận động. Tình trạng này mang lại nguy cơ mắc bệnh và tử vong đáng kể, bao gồm tử vong đột ngột do tim và tiến triển suy tim. Các lựa chọn điều trị dược lý đã bị hạn chế, chủ yếu bao gồm các thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh canxi và disopyramide. Disopyramide, một thuốc giảm tác dụng co bóp, làm giảm canxi nội bào và đã được sử dụng trong nhiều thập kỷ để quản lý tắc nghẽn khó điều trị. Tuy nhiên, các phương pháp điều trị lâu dài tối ưu với hồ sơ an toàn tốt hơn vẫn là nhu cầu lâm sàng.

Aficamten (CK-3773274) là một chất ức chế myosin tim chọn lọc mới, trực tiếp giảm sự co bóp quá mức bằng cách ngăn chặn sự hình thành cầu nối myosin-actin quá mức. Các thử nghiệm giai đoạn sớm (REDWOOD-HCM và SEQUOIA-HCM) đã chứng minh những lợi ích hứa hẹn về huyết động và triệu chứng của nó. Tuy nhiên, dữ liệu robust về an toàn, hiệu quả và ảnh hưởng đến cấu trúc tim trong thời gian dài còn thiếu, thúc đẩy nghiên cứu mở rộng FOREST-HCM.

Hơn nữa, vai trò và an toàn của liệu pháp kết hợp aficamten và disopyramide cũng như khả năng ngừng sử dụng disopyramide sau khi bắt đầu aficamten cần được điều tra, dựa trên các cơ chế trùng lặp và tiềm năng đơn giản hóa điều trị.

Thiết kế Nghiên cứu

Nghiên cứu FOREST-HCM là một thử nghiệm mở rộng giai đoạn 2/3, đa trung tâm, mở (NCT04848506) đang tuyển dụng người tham gia từ các thử nghiệm aficamten trước đó, REDWOOD-HCM và SEQUOIA-HCM. Người lớn có oHCM có triệu chứng nhận aficamten uống bắt đầu từ 5 mg mỗi ngày một lần, với việc tăng liều lên đến 20 mg dựa trên các phép đo siêu âm Doppler của gradient LVOT bằng thao tác Valsalva và phân suất tống máu trái (LVEF).

Độc lập, một phân tích tổng hợp của REDWOOD-HCM Nhóm 3, SEQUOIA-HCM và FOREST-HCM đã đánh giá an toàn và hiệu quả của liệu pháp kết hợp aficamten và disopyramide. Bệnh nhân được phân loại thành bốn nhóm: (1) disopyramide cộng aficamten sau đó ngừng aficamten, (2) disopyramide cộng giả dược, (3) aficamten cộng disopyramide sau đó ngừng disopyramide, và (4) liệu pháp kết hợp liên tục với disopyramide và aficamten.

Các điểm cuối chính bao gồm thay đổi gradient LVOT nghỉ và Valsalva, cải thiện triệu chứng thông qua lớp chức năng NYHA và điểm tổng kết lâm sàng của Khảo sát Chất lượng Cuộc sống Tim cơ Kansas City (KCCQ-CSS), và thay đổi các chỉ số sinh học như mức NT-proBNP. Các điểm cuối an toàn bao gồm chức năng thất trái, tần suất rung房颤和需要停药的不良事件。

主要发现

从2021年5月到2023年10月，共有213名患者参加了FOREST-HCM研究，其中46人完成了48周的随访（平均年龄59.7岁，56.5%为女性）。Aficamten在48周时使静息LVOT梯度平均减少40 ± 34 mm Hg，Valsalva峰值LVOT梯度减少53 ± 39 mm Hg。

临床上，82%的患者至少改善了一个NYHA功能等级，31%的患者KCCQ-CSS得分提高了20分或更多，反映了生活质量的提高和症状负担的减轻。

心脏重塑指标显示有利变化：最大左室壁厚度减少了1.2 ± 1.6 mm（P < 0.0001），左房容积指数减少了3.5 ± 6.6 mL/m²（P = 0.0008），侧E/e'比值（反映舒张功能）改善了2.2 ± 6.1（P = 0.02）。这些变化与心脏生物标志物的减少（P ≤ 0.0031）平行，表明心肌应激减少。

安全性分析显示aficamten耐受性良好，仅有2例无症状、短暂的LVEF降至50%以下（47%-49%），未导致治疗中断。没有记录到新的房颤事件。

在涉及50名独特患者的93个治疗周期的联合疗法研究中，aficamten加disopyramide显著减少了LVOT阻塞（静息梯度Δ -27.0 ± 3.6 mm Hg，Valsalva梯度Δ -39.2 ± 5.0 mm Hg；两者P < 0.0001）和症状（77.8%的NYHA改善，KCCQ-CSS增加12.3 ± 3.3分）。NT-proBNP水平也显著下降（比率0.35；P < 0.0001）。添加disopyramide的安慰剂未产生此类效果。

在继续使用disopyramide的同时停止aficamten导致阻塞和症状恶化，生物标志物恶化至基线水平。相反，在aficamten治疗期间停止disopyramide不会降低临床疗效。在停止disopyramide时未出现安全问题或房颤发作。

专家评论

这些发现证实了aficamten作为针对有症状oHCM的强效和持久疗法，符合针对肌节水平过度收缩的机制原理。记录的结构和生物标志物改善表明有可能实现逆向重塑，这是除症状缓解之外的关键目标。

良好的安全性解决了与早期负性肌力药物相关的担忧，特别是心室功能障碍和心律失常的风险。

联合数据显示，虽然aficamten和disopyramide一起使用是安全的，但单独使用aficamten就足以达到临床疗效。这允许简化治疗，并可能减少多药治疗和与disopyramide相关的不良反应。

局限性包括开放标签设计和相对较小的样本量，只有48周的数据。进一步的长期随机对照试验将确认其持久性和对死亡率的影响。

结论

Aficamten在48周内为有症状的阻塞性肥厚型心肌病患者提供了令人信服的、持久的血流动力学和症状益处，具有良好的心脏重塑和极佳的耐受性。与disopyramide联合使用是安全的，但在临床上是多余的，支持在适当情况下启动aficamten单药治疗并停止使用disopyramide。这些发现标志着oHCM医疗管理的重要进展，满足了对有效、长期治疗的需求。

参考文献

Saberi S, et al. Aficamten Treatment for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: 48-Week Results From FOREST-HCM. JACC Heart Fail. 2025 Aug;13(8):102496. doi:10.1016/j.jchf.2025.03.040. PMID: 40540987.

Masri A, et al. Concomitant Aficamten and Disopyramide in Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC Heart Fail. 2025 Apr 2:102441. doi:10.1016/j.jchf.2025.03.008. PMID: 40285763.