Aficamten cho thấy lợi ích bền vững và tính an toàn trong quản lý dài hạn bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn có triệu chứng: Những phát hiện từ nghiên cứu FOREST-HCM

Điểm nổi bật

– Aficamten, một chất ức chế myosin tim chọn lọc, làm giảm đáng kể chênh áp đường ra thất trái (LVOT) ở bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn có triệu chứng (oHCM), với hiệu quả duy trì trong 96 tuần.
– Điều trị này đi kèm với cải thiện lâm sàng có ý nghĩa, bao gồm phân độ chức năng Hội Tim mạch New York (New York Heart Association, NYHA) và điểm số của bảng câu hỏi Bệnh cơ tim Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ).
– Điều trị aficamten dài hạn cho thấy hồ sơ an toàn thuận lợi, với tỷ lệ thấp các biến cố tim mạch bất lợi như rung nhĩ mới khởi phát và ảnh hưởng tối thiểu đến phân suất tống máu thất trái (left ventricular ejection fraction, LVEF).
– Trong quá trình theo dõi kéo dài không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến điều trị hoặc tử vong, cho thấy tiềm năng điều trị đáng kể.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn (oHCM) được đặc trưng bởi tình trạng tăng co bóp và tắc nghẽn đường ra thất trái (LVOT), dẫn đến các triệu chứng như khó thở, đau ngực và giảm khả năng gắng sức. Tình trạng này làm tăng nguy cơ bệnh tật liên quan đến suy tim và rối loạn nhịp tim. Các lựa chọn dược lý hiện nay, chủ yếu là thuốc chẹn beta và thuốc chẹn kênh calci, phần lớn chỉ giúp giảm triệu chứng mà không tác động vào sinh lý bệnh tăng co bóp nền tảng. Sự phát triển của các chất ức chế myosin tim như aficamten đại diện cho một cơ chế mới nhằm làm giảm chu kỳ cầu nối chéo myosin-actin, từ đó giảm tăng co bóp, giảm tắc nghẽn LVOT và các hệ quả lâm sàng phía sau.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu FOREST-HCM (NCT04848506) là một thử nghiệm mở rộng nhãn mở, tuyển chọn các bệnh nhân oHCM có triệu chứng đã hoàn thành nghiên cứu gốc về aficamten. Tổng cộng 296 bệnh nhân (tuổi trung bình 61±12,3; 44,3% nữ) tham gia từ tháng 5 năm 2021 đến tháng 8 năm 2024. Thử nghiệm đánh giá tính an toàn và hiệu quả dài hạn của aficamten đường uống với thời gian theo dõi trung vị khoảng 52 tuần, với tổng mức phơi nhiễm tích lũy là 352 bệnh nhân-năm. Các tiêu chí chính bao gồm các chỉ số huyết động, đặc biệt là thay đổi chênh áp LVOT do nghiệm pháp Valsalva, phân suất tống máu thất trái (LVEF), tình trạng triệu chứng được đánh giá bằng phân độ chức năng NYHA, và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe thông qua điểm tóm tắt lâm sàng của KCCQ. Kết cục an toàn bao gồm các biến cố bất lợi nghiêm trọng xuất hiện trong quá trình điều trị (treatment-emergent serious adverse events, TESAEs), thay đổi LVEF dưới các ngưỡng (<50%, <40%), tỷ lệ rung nhĩ và việc ngừng điều trị.

Kết quả chính

Cải thiện huyết động
Điều trị bằng aficamten làm giảm đáng kể và duy trì chênh áp LVOT. Ở tuần 12, mức giảm chênh áp trung bình là 56 ± 43 mmHg so với ban đầu, và tiếp tục cải thiện nhẹ đến 62 ± 33 mmHg ở tuần 96. Cả hai mức giảm đều có ý nghĩa thống kê (P < 0,0001). Đáng chú ý, những cải thiện này đạt được với ảnh hưởng tối thiểu lên LVEF: mức giảm khiêm tốn 3% ± 6% ở tuần 12 và 5% ± 5% ở tuần 96, vẫn trong phạm vi an toàn, không ghi nhận trường hợp nào LVEF giảm xuống dưới 40%. LVEF <50% chỉ xuất hiện ở 3,4% bệnh nhân; hai trường hợp có khó thở mức độ nhẹ hoặc trung bình, không nghiêm trọng, và không cần ngừng điều trị.

Giảm triệu chứng lâm sàng và chất lượng cuộc sống
Lợi ích lâm sàng song hành với cải thiện huyết động. Ở tuần 12, 69% bệnh nhân cải thiện ít nhất một phân độ NYHA; tỷ lệ này tăng lên 93% vào tuần 96, phản ánh sự giảm triệu chứng bền vững. Chất lượng cuộc sống tự báo cáo, được đo bằng điểm tóm tắt lâm sàng KCCQ, cải thiện 15 ± 16 điểm ở tuần 12 và 16 ± 16 điểm ở tuần 96, cho thấy chức năng thể chất được cải thiện và gánh nặng triệu chứng giảm, với hiệu quả duy trì dài hạn.

Hồ sơ an toàn
Tỷ lệ biến cố bất lợi nghiêm trọng xuất hiện trong quá trình điều trị thấp (12,2% bệnh nhân), và không ghi nhận tử vong, đợt suy tim hay biến cố bất lợi nào được quy cho aficamten. Một bệnh nhân (0,3%) ngừng điều trị do viêm đại tràng thiếu máu cục bộ không liên quan đến thuốc. Đáng chú ý, rung nhĩ mới khởi phát hiếm gặp, chỉ xảy ra ở 2,4% bệnh nhân (tỷ lệ mắc điều chỉnh theo phơi nhiễm là 2,0 trên 100 bệnh nhân-năm). Tỷ lệ thấp này củng cố tính an toàn của aficamten, đặc biệt trong bối cảnh oHCM vốn có khuynh hướng rối loạn nhịp.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu FOREST-HCM cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng ức chế myosin chọn lọc bằng aficamten mang lại lợi ích huyết động và triệu chứng bền vững cho bệnh nhân oHCM có triệu chứng, với biên độ an toàn đáng tin cậy. Việc giảm tắc nghẽn LVOT chuyển hóa thành cải thiện năng lực chức năng và chất lượng cuộc sống, đồng thời bảo tồn chức năng tâm thu. So với các phân tử trước đây như mavacamten, hồ sơ dài hạn nhất quán của aficamten, bao gồm giảm LVEF tối thiểu và nguy cơ rung nhĩ thấp, có thể là một lợi thế lâm sàng có ý nghĩa.

Tuy nhiên, thiết kế mở và thiếu nhóm chứng trong nghiên cứu mở rộng này nhấn mạnh sự cần thiết của các đánh giá pha 3 có đối chứng tiếp tục cũng như giám sát hậu mãi. Các nghiên cứu tương lai nên khảo sát các phân nhóm bệnh nhân, tác động tái cấu trúc tim dài hạn và các chiến lược phối hợp với liệu pháp hỗ trợ.

Kết luận

Điều trị aficamten kéo dài ở bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn có triệu chứng giúp cải thiện đáng kể và bền vững chênh áp LVOT, triệu chứng và chất lượng cuộc sống, đồng thời duy trì hồ sơ an toàn thuận lợi. Các kết quả này ủng hộ aficamten như một lựa chọn điều trị đầy hứa hẹn nhắm vào cơ chế bệnh sinh cốt lõi của oHCM, đánh dấu một giai đoạn mới trong điều trị dược lý cho tình trạng phức tạp này.

Tài trợ và ClinicalTrials.gov

Nghiên cứu FOREST-HCM được tài trợ bởi MyoKardia, Inc. Mã định danh ClinicalTrials.gov: NCT04848506.

Tài liệu tham khảo

1. Tower-Rader A, Masri A, Nassif ME, et al. Aficamten in symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy: the FOREST-HCM long-term study. Eur Heart J. 2026 Jun 23;47(24):3120-3131. PMID: 41780565.
2. Olivotto I, et al. Mavacamten for Treatment of Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Lancet. 2020.
3. Maron MS, et al. Secondary Prevention Strategies in Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2017.